Nieuwe neuro-protectieve multi-component therapie ontworpen voor Amyotrofische laterale sclerose door Networked Systems

02-02-2016

Mireia Herrando-Grabulosa, Roger Mulet, Albert Pujol, José Manuel Mas, Xavier Navarro, Patrick Aloy, Mireia Coma, Caty Casas

Abstract

Amyotrofische laterale sclerose is een fatale, progressieve neurodegeneratieve ziekte gekenmerkt door verlies van motor neuron functie waarvoor er geen effectieve behandeling is. Eén van de belangrijkste problemen bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën betreft dat meerdere gebeurtenissen bijdragen tot de dood van motor neuronen bij Amyotrofische laterale sclerose. Meerdere pathologische mechanismen zijn geïdentificeerd als onderliggende gebeurtenissen van het ziekteproces, onder meer excitotoxiciteit, mitochondriale dysfunctie, oxidatieve stress, gewijzigd axonaal transport, proteasoom dysfunctie, synaptische tekorten, gliale cel bijdrage en verstoorde opruiming van verkeerd gevouwen eiwitten. Onze aanpak in deze studie was gebaseerd op een holistische visie van deze mechanismen en het gebruik van computermethodes om poly farmacologie te identificeren gericht op meerdere etiologische pathogene mechanismen. Met behulp van een herpositionering analyse en op basis van een systeembiologie benadering (TPMS technologie) hebben we het neuro-protectief potentieel van twee nieuwe medicijnen combinaties geïdentificeerd en gevalideerd : Aliretinoïne & Pranlukast, en Aliretinoïne & Mefloquine. Bovendien hebben wij hun moleculaire actiemechanismen in silico ingeschat en sommige van deze resultaten in een goed opgesteld in vitro model van Amyotrofische laterale sclerose gevalideerd op basis van gekweekte ruggenmerg doorsneden. De resultaten bevestigden dat Aliretinoïne & Pranlukast, en Aliretinoïne & Mefloquine de neuroprotectie van motorische neuronen bevorderen en microgliosis verminderen.

Fig 2. In silico ontwerp van poly farmacologie voor neuroprotectie in een in vitro model van ALS. 

Fig 5. Gebrek aan anti-inflammatoire werking, uitgeoefend door één medicijn.

 
Discussie

Systeembiologie werd gebruikt als strategie om nieuwe combinatie medicijnen te identificeren met voldoende bewijsmateriaal om veelbelovend te zijn voor de behandeling van menselijke patiënten met ALS. Bovendien beschreven wij hun actiemechanisme en wijzen op nieuwe signalering doelwitten voor mensen met ALS. De nieuwste technologie en filters die werden gebruikt zouden een snelle vooruitgang naar fase II/III studies kunnen toelaten op hun weg naar het klinisch gebruik van de geneesmiddel combinaties samengesteld door alitretinoïne plus Pranlukast (CD1) of alitretinoïne plus Mefloquine (CD2). Echter, verdere experimenten in vivo moeten uitgevoerd worden om een veilige overgang naar de mens te kunnen maken.

Conclusies

Hier toonden we aan dat de systeembiologie aanpak nuttig is om nieuwe geneesmiddelen te vinden voor de behandeling van ALS. De poly farmacologie die we hier voorstelden, vertegenwoordigt de eerste systeem benadering voor ALS, die nooit eerder werd aangesproken. We demonstreerden dat voorspellingen in silico krachtig genoeg zijn om nieuwe en efficiënte therapieën te ontdekken zoals de combinaties voorgesteld: Aliretinoïne en Pranlukast of Aliretinoïne en Mefloquine, die microgliosis verminderen en motor neuronen redden van de excito toxische schade.

Lees de details in het Engels via de volgende link:

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0147626

 

Vertaling: ALS Liga: Girma

Bron: PLOS ONE

Share