Nucleair transport in amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale lobaire degeneratie

Amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale lobaire degeneratie zijn twee uiteinden van een fenotypisch spectrum van invaliderende, meedogenloos progressieve en uiteindelijk dodelijke ziekten. Een belangrijk kenmerk van beide aandoeningen is de aanwezigheid van TDP-43 (gecodeerd door het TARDBP-gen) of FUS-immunoreactieve cytoplasmatische insluitsels in zenuwcellen en gliale cellen. Deze cytoplasmatische mislocalisatie van overigens overwegend nucleaire RNA-bindende eiwitten impliceert een verstoring van de nucleocytoplasmatische shuttling als mogelijke gebeurtenis in de pathogenese. Verstoorde nucleocytoplasmatische shuttling is recentelijk ook in verband gebracht met een hexanucleotide repeat expansion mutatie in het C9orf72-gen, de meest voorkomende genetische oorzaak van amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale lobaire degeneratie, en leidt tot accumulatie van cytoplasmatische TDP-43- insluitingen. Mutatie in het C9orf72-gen kan nucleocytoplasmatische shuttling verstoren op het niveau van het C9ORF72-eiwit, het overgeschreven hexanucleotide repeat RNA, en/of de dipeptide-herhaal eiwitten vertaalde vorm van het hexanucleotide repeat RNA. Deze defecten in nucleocytoplasmatische shuttling kunnen dus de gemeenschappelijke basis vormen van de onderliggende ziektemechanismen in verschillende moleculaire subtypes van amyotrofische laterale sclerose en frontotemporale lobaire degeneratie.

Vertaling: Irene Schillings

Bron: Brain