Onderzoekers ontdekken potentieel nieuw therapeutisch middel tegen ALS

LOUISIANA STATE UNIVERSITY HEALTH SCIENCES CENTER

New Orleans, Louisiana - J. Gavin Daigle, een PhD-kandidaat aan de LSU Health New Orleans School of Graduate Studies, is de eerste auteur van een paper die een nieuw stukje van de Amyotrofische Laterale Sclerose-puzzel (ALS) blootlegt. Hij werkt samen met zijn mentor Udai Pandey, PhD en ex-lid van de Genetics Department-faculteit aan de LSU Health New Orleans, vandaag aan de University of Pittsburgh Medical Center. Het team identificeerde een proteïne dat bescherming biedt tegen toxische celdegeneratie bij aandoeningen zoals ALS. Het werk wordt deze maand gepubliceerd in het blad Acta Neurpathologica.

Het onderzoeksteam, geleid door Dr. Pandey, ontdekte dat een proteïne met de naam Pur-alpha een component is van stressgranulen in cellen. Stressgranulen zijn ingebouwde mechanismen die cellen beschermen tegen de effecten van externe stimuli/stress. Ze worden snel aangemaakt wanneer cellen worden blootgesteld aan stressomstandigheden en desintegreren wanneer de stress ophoudt. De onderzoekers ontdekten dat de Pur-alpha-proteïne essentieel is voor de vorming van stressgranulen, wat bevestigd wordt door de vaststelling dat een gebrek aan Pur-alpha het moeilijker maakt voor cellen om ze te vormen. Bij ALS-patiënten komt deze ingebouwde bescherming in het gedrang omdat ziekteveroorzakende mutaties in de FUS-genproteïne het een verkeerde plaats toekennen, namelijk op het cellichaam, in plaats van op de nucleus, waar het samensmelt tot stressgranulen. De stressgranulen vallen dan als het ware stil, zodat de Pur-alpha binnenin vast komt te zitten en niet kan functioneren. Het team ontdekte tevens dat het toedienen van externe Pur-alpha-proteïne de motorneuronendegeneratie tegengaat die gekoppeld is aan FUS-dragende ALS-veroorzakende mutaties door de omzetting van vastzittende stressgranulen aan te wakkeren. De studie laat uitschijnen dat Pur-alpha een nieuw therapeutisch middel kan zijn voor de ontwikkeling van een behandeling voor ALS-patiënten.

"We zouden graag de toxiciteit van FUS temperen via een celpermeabel Pur-alpha-peptide in motorneuronen, afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen die FUS-mutaties dragen", aldus Udai Pandey, PhD, die Assistant Professor Department of Pediatrics, Neurology and Human Genetics is aan het University of Pittsburgh Medical Center. "We proberen ook na te gaan welk(e) biologisch(e) traject(en) wordt/worden geregeld door de Pur-alpha-proteïne en hoe ziekteveroorzakende mutaties in FUS hen verstoren."

"Onze gegevens leveren nieuwe mechanistische details op van aan FUS gerelateerde ALS en identificeren Pur-alpha als een potentieel therapeutisch middel dat neuronale celdood zou kunnen afremmen", zegt J. Gavin Daigle, graduaatsstudent aan de LSU Health New Orleans. "Onze bevindingen suggereren bovendien dat een defectief RNA-metabolisme sterk bijdraagt aan de pathogenese van ALS en aan neurodegeneratie. Het is ook opwindend vast te stellen hoe deze ontdekkingen licht zouden kunnen werpen op de fundamentele biologische trajecten die verschillende verwante vormen van ALS verbinden."

Volgens de National Institutes of Health is ALS een zich snel ontwikkelende, progressieve en steeds dodelijke neurologische aandoening die zenuwcellen (neuronen) aantast die verantwoordelijk zijn voor de controle over 'voluntaire' spieren (spieren die we zelf kunnen controleren, zoals die in de armen, benen en het gezicht). De ziekte behoort tot een groep aandoeningen die gekend zijn als motorneuronenziektes, die worden gekenmerkt door een geleidelijke degeneratie en afsterving van motorneuronen. Volgens een rapport over gegevens van het National ALS Registry zijn meer dan 12.000 mensen in de VS met zekerheid gediagnosticeerd met ALS, dat wil zeggen 3,9 gevallen per 100.000 inwoners van de VS-bevolking. ALS is wereldwijd een van de meest voorkomende neuromusculaire aandoeningen. Mensen van alle rassen en van om het even welke etnische achtergrond erdoor worden getroffen. ALS komt vaker voor bij blanke, niet-Hispanische mannen en personen tussen de 60 en 69, maar ook jongere en oudere mensen kunnen de ziekte krijgen. Bij mannen komt ze vaker voor dan bij vrouwen. In 90 tot 95 % van alle ALS-gevallen doet de aandoening zich kennelijk willekeurig voor, zonder duidelijke risicofactoren. Individuen met deze sporadische vorm van de ziekte hebben geen ALS-familiegeschiedenis en hun familieleden lopen volgens de specialisten geen verhoogd risico op de ziekte. 5 tot 10 % van alle ALS-gevallen zijn overgeërfd. Deze 'familiale' vorm van ALS spruit meestal voort uit een overervingspatroon waarbij slechts één ouder het gen hoeft te dragen dat verantwoordelijk is voor de ziekte. Mutaties in meer dan een dozijn genen veroorzaken volgens onderzoek familie-ALS.

Wetenschappers van de Thomas Jefferson University in Philadelphia, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA, en Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, MD, namen ook deel aan het onderzoek.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: EurekAlert!