De inktvis schiet ALS-onderzoek verder te hulp

26-03-2020

De opwindende gen-editing superkracht van inktvissen om de genetica te revolutioneren

Biohacking van menselijke lichamen is een stap dichterbij, na revolutionair onderzoek dat het unieke vermogen van inktvissen onthult om het RNA buiten de kern te bewerken.

InktvisGen-editingtechnologie zoals CRISPR heeft tot doel de ziekte van de mens uit te roeien door de genetische code van ons DNA te hacken. Bij bijna elk bekend dier worden eventuele aanpassingen aan het DNA door de boodschapper-RNA van de celkern overgedragen naar het cytoplasma, het celgebied dat verantwoordelijk is voor eiwitten.

Maar alleen inktvissen (Doryteuthis pealeii) zijn opmerkelijk in staat hun genetische code te bewerken met mogelijke gevolgen voor geneesmiddelen en behandelingen op basis van genbewerking.

Wetenschappers van het Marine Biological Laboratory (MBL) hebben deze week aangekondigd hoe de kustinktvis het eerste bekend dier is die messenger-RNA buiten de celkern kan bewerken. MBL senior wetenschapper Dr. Joshua Rosenthal, auteur van het nieuwe artikel, zegt dat deze ongebruikelijke methode voor het bewerken van messenger RNA waarschijnlijk verband houdt met de aquatische omgeving van de inktvis.

Dr. Rosenthal : “het werkt door de enorme aanpassing van het zenuwstelsel bij deze inktvis. 'Wat een heel nieuwe manier van leven is.' Alle organismen doen een of andere vorm van RNA-bewerking, waarbij sommige menselijke aandoeningen verband houden met storingen van RNA-bewerking. Deze omvatten sporadische vorm van amyotrofische laterale sclerose (ALS). RNA-bewerking speelt ook een rol bij de immuniteit, en sommige onderzoeken bij fruitvliegen suggereren dat het hen kan helpen zich aan te passen aan veranderende temperaturen.

De bescheiden inktvis doet deze RNA-bewerking echter op een wonderbaarlijke schaal. Meer dan 60.000 hersencellen ondernemen dit hercoderingsproces in de inktvis, vergeleken met slechts een paar honderd sites bij mensen. De onderzoekers van de Universiteit van Tel Aviv en de Universiteit van Colorado in Denver ontdekten dat RNA-bewerking plaatsvindt in het axon van de inktvis. Dit is het uitgerekte gebied van de hersencel dat verantwoordelijk is voor het verzenden van elektrische signalen naar nabijgelegen neuronen. Dit is een belangrijke bevinding omdat inktvlieszenuwcellen immens zijn, met axonen die soms enkele meters lang zijn.

Door hun RNA buiten de kern te bewerken, kan de inktvis mogelijk de eiwitfunctie veel dichter bij het deel van het lichaam ontwikkelen dat aanpassing vereist. Het team van Dr. Rosenthal begrijpt dat de inktvis de cellulaire machinerie heeft om deze RNA-bewerking uit te voeren, de volgende taak is om te begrijpen waarom en hoe.

Inktvis DNADe wetenschap vermoedt dat dit te maken heeft met het eenvoudig laten evolueren van de inktvis naar veranderende omgevingscondities zoals watertemperatuur : "We willen naar het gedrag kijken door de RNA-bewerking te manipuleren."

Dat inktvissen deze bewerking doen met messenger-RNA in plaats van met DNA, fascineert onderzoekers die geïnteresseerd zijn in het bewerken van menselijke genen. 
Coderingswijzigingen in DNA – bijvoorbeeld met CRISPR - zijn onomkeerbaar. Maar aangezien ongebruikt messenger-RNA snel afbreekt, worden eventuele fouten die door een therapie worden veroorzaakt, weggewist in plaats van voor altijd bij een behandelde persoon te blijven.

Dr. Rosenthal gelooft dat dit buitengewone vermogen om foutieve informatie in de cel te veranderen zonder het DNA in de kern permanent te veranderen, een enorm voordeel kan zijn voor medische onderzoekers. Hij zei: 'Als je wat verkeerde informatie in je genoom hebt - je hebt bijvoorbeeld een nucleotidebase van je ouders geërfd, en normaal gesproken is het een' G ' maar jij bent drager van een' A '- dan zou je dit mogelijk kunnen veranderen door het bewerken van het RNA.

“RNA-bewerking is een stuk veiliger dan DNA-bewerking. Als je een fout maakt, draait het RNA gewoon om en verdwijnt. '

 

Vertaling: Christina Lambrecht

Bron: Express.co.uk

Synaptische acties van Amyotrofe-Laterale-Sclerose geassocieerde G85R-SOD1 in de  Synapse van de reuzeninktvis

Yuyu Song

Abstract
Veranderde synaptische functie speelt vermoedelijk een rol bij veel neurodegeneratieve ziekten, maar er is weinig bekend over de onderliggende mechanismen voor synaptische disfunctie. De Squid Giant Synapse (SGS) is een klassiek model voor het bestuderen van synaptische elektrofysiologie en ultrastructuur, evenals moleculaire mechanismen van neurotransmissie. Hier voeren we een multidisciplinaire studie uit van synaptische acties van verkeerd gevouwen menselijke G85R-SOD1 die de familiale vorm van  amyotrofische laterale sclerose (ALS) veroorzaken. G85R-SOD1, maar niet WT-SOD1, remde de synaptische transmissie, veranderde de presynaptische ultrastructuur en verminderde zowel de omvang van de Readily Releasable Pool (RRP) van synaptische blaasjes als de mobiliteit van de gereserveerde pool (RP) naar de RRP. Onverwacht blokkeerde intermitterende hoogfrequente stimulatie (iHFS) de remmende effecten van G85R-SOD1 op synaptische transmissie, wat suggereert dat afwijkende Ca2 + -signalen ten grondslag kunnen liggen aan G85R-SOD1-toxiciteit. Ratiometrische Ca2 + beeldvorming toonde significant verhoogde presynaptische Ca2 + geïnduceerd door G85R-SOD1 die voorafging aan synaptische disfunctie. Cheleren van Ca2 + met EGTA voorkwam synaptische remming door G85R-SOD1, wat de rol van afwijkend Ca2 + bevestigde bij het mediëren van G85R-SOD1-toxiciteit. Deze resultaten breidden eerdere bevindingen in zoogdiermotorneuronen uit en versterkten ons begrip door het verschaffen van mogelijke moleculaire mechanismen en therapeutische doelen voor synaptische disfuncties bij ALS, evenals een uniek model voor verdere studies.

SIGNIFICANTIEVERKLARING De gigantische synaps van inktvis presenteert een van de weinige volwassen zenuwstelsels in situ die neuromusculaire juncties van zoogdieren nabootst, terwijl nauwkeurige experimentele manipulaties en live metingen met superieure ruimtelijke en temporele resolutie mogelijk zijn. Het toepassen van deze unieke kenmerken bij het bestuderen van de moleculaire mechanismen van ALS, een verwoestende neurodegeneratieve ziekte die bij volwassenen begint zonder genezing, biedt aanwijzingen om de pathogenese van de ziekte te begrijpen. Onze resultaten die synaptische disfunctie aantonen die wordt veroorzaakt door ALS-geassocieerd mutant SOD1-eiwit en de onderliggende moleculaire routes, kunnen een nieuwe benadering van een effectieve therapeutische interventie suggereren en biomarkers voor vroege diagnose identificeren. Bovendien vergroten het veranderde synaptische blaasjesgedrag en de Ca2 + -dynamiek die wordt onthuld door de verstoring van neurotransmissie door ALS ons begrip van de fundamentele synaptische fysiologie op zowel moleculair als cellulair niveau.

 

Vertaling: Christina Lambrecht

Bron: eNeuro

Share