Penn geneeskunde: potentieel nieuw doelwit voor medicijn zou tegen bepaalde neurodegeneratieve ziekten kunnen beschermen

Bevindingen zouden weg vrijmaken voor precisie geneeskunde als benadering in de behandeling van neurologische aandoeningen

University of Pennsylvania School of Medicine

"Dit is de eerste epigenetische wijziging van een gen dat beschermend lijkt te zijn tegen neuronale ziekte," zegt hoofdauteur Corey McMillan, PhD, onderzoeker en assistent professor in de neurologie in het FrontoTemporale Degeneratie Center in de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania.

Uitbreidingen in het schadelijke gen, C9orf72, zijn in verband gebracht met het TAR DNA bindend proteïne (TDP-43) de pathologische bron van ALS en FTD. "Begrip van de rol van C9orf72 kan echt translationeel gebruikt worden en de levens van patiënten die lijden aan deze verwoestende ziekten verbeteren,", zegt de hoofdauteur, Edward Lee, MD, PhD, assistent professor in neuropathologie in pathologie en laboratoriumgeneeskunde op Penn.

McMillan en zijn team hebben 20 patiënten geëvalueerd gerekruteerd aan zowel het FTD Center als het ALS Center van de Universiteit van Pennsylvania die positief waren voor een mutatie in het C9orf72-gen en klinisch gediagnosticeerd waren met FTD of ALS. Alle patiënten hebben een neuro radiologie studie, een bloedonderzoek om de C9orf72 methylation niveaus te evalueren, en een korte neuropsychologische screening beoordeling gehad. De studie omvatte ook 25 gezonde controlepersonen zonder enige voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische ziekte.

Uit MRI bleek een vermindering van de grijze stof in verschillende regio's die werden aangetast bij patiënten vergeleken met controlepersonen. Grijze stof is nodig voor de werking van de hersenen in regio's die betrokken zijn bij spiercontrole, geheugen, emoties, spraak en besluitvorming. Essentieel is dat patiënten met hypermethylatie van C9orf72 meer dense grijze stof vertoonden in de hippocampus, frontale cortex en thalamus, regio's van de hersenen belangrijk voor de hierboven beschreven taken en aangetast bij ALS en FTD, wat suggereert dat hypermethylatie neuroprotectief is in deze regio's.

Om deze bevindingen te valideren, heeft het Penn team ook gekeken naar de lijkschouwingen van 35 patiënten met C9orf72 uitbreidingen en ze hebben gevonden dat hun pathologie verhoogde methylering toonde die werd geassocieerd met verminderd neuronaal verlies in zowel de frontale cortex als de hippocampus.

‘n Longitudinale analyse werd uitgevoerd in 11 van de studie patiënten om de neuroprotectieve effecten van de hypermethylatie in individuen te evalueren tijdens hun ziekte. Hieruit bleken beperkte veranderingen in grijze stof van de hippocampus, thalamus en frontale cortex, die gekoppeld aan de hypermethlatie suggereren dat de ziekte langzamer verloopt bij personen met C9orf72 hypermethylatie. Longitudinale neuropsychologische evaluaties bleken ook een correlatie tussen minder verval van het geheugen en hypermethylatie te vertonen.

Deze bevindingen zijn in overeenstemming met een groeiend aantal studies die de neuroprotectieve effecten van de hypermethylatie van C9orf72 suggereren. "Wij geloven dat dit werk extra gegevens biedt ter ondersteuning van de notie dat C9orf72 methylatie neuroprotectief is en daarom de interessante mogelijkheid biedt van een nieuwe traject voor precisie geneeskunde behandelingen en doelwitten voor de geneesmiddelenontwikkeling in neurodegeneratieve ziekte," zegt McMillan.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: EurekAlert!