Studie met tweelingen koppelt leeftijdsgebonden veranderingen in DNA-methylering aan ALS

Een studie met identieke tweelingen en drielingen stelde vast dat veranderingen in DNA-sporen, die gezamenlijk bekend staan als DNA-methylering en doorgaans gekoppeld zijn aan ouder worden, net als genetica een belangrijke rol kunnen spelen bij het bepalen van de ontwikkeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS).

De onderzoekers melden dat de vier groepen van al dan niet door ALS getroffen verwanten, drager waren van leeftijdsgerelateerde verschillen qua methyleringspatronen voor het hele genoom (de complete groep genen of het volledige genetische materiaal dat aanwezig is in een organisme). Ze identificeerden ook genen die mogelijk verklaren waarom sommige mensen ontvankelijker zijn voor de ziekte of er juist resistenter tegen zijn, en die kunnen helpen doelwitten te vinden voor een mogelijke behandeling.

De bevindingen staan beschreven in een studie met de titel ‘Monozygotic twins and triplets discordant for amyotrophic lateral sclerosis display differential methylation and gene expression’ (‘Eeneiige tweelingen en drielingen die discordant zijn voor amyotrofische laterale sclerose vertonen verschillende methylering en genexpressie’), een studie die verscheen in het tijdschrift Scientific Reports.

Amyotrofische laterale sclerose is een progressieve neurologische ziekte die de geleidelijke afbraak veroorzaakt van motorneuronen die de vrijwillige spierbewegingen controleren.

ALS manifesteert zich op diverse manieren, onder andere qua leeftijd, plaats van de aanvang en ziekteduur, maar er zijn twee gangbare vormen: sporadische ALS, in zowat 90 procent van de ALS-gevallen, met als kenmerk dat men grotendeels in het duister tast over de oorzaak; en familiale ALS, veroorzaakt door mutaties van bepaalde genen die zijn overgeërfd van een ouder.

Sommige studies suggereren dat afgezien van mutaties ook andere vormen van genetische veranderingen kunnen bepalen of iemand vatbaar is voor ALS.

Onderzoek dat het hele methyloom (de volledige groep DNA-methyleringssporen voor het hele genoom), en transcriptoom (genuitdrukkingen voor het hele genoom) bestudeert in ruggenmergweefsel en bloed, heeft globale veranderingen vastgesteld. Dit werk impliceerde diverse genen en biologische trajecten, waaronder immuunresponsen en transport binnen cellen.

DNA-methylering verwijst naar de aanhechting van een chemische groep (methylgroep) aan DNA. Dit type van DNA-wijziging wordt epigenetisch genoemd. Dat betekent dat de DNA-sequentie als dusdanig niet verandert, maar wel de genactiviteit kan beïnvloeden. Zo kan de aanwezigheid van een methylspoor bijvoorbeeld een gen ‘afschakelen’ en het beletten de productie van een eiwit aan te sturen.

Onderzoekers hebben het methyloom en transcriptoom van identieke (eeneiige) tweelingen en drielingen vergeleken — van wie sommige ALS kregen en andere niet.

Identieke tweelingen delen hetzelfde genoom; dat wil zeggen, ze hebben dezelfde DNA-sequentie voor alle genen. Al vele jaren bestuderen wetenschappers tweelingen om uit te vissen welke genetische mechanismen afgezien van overgeërfde genen — zoals DNA-methylering en genactiviteit — bijdragen aan menselijke en ziektekenmerken.

De vier paren die werden bestudeerd vertegenwoordigden zowel sporadische ALS (één paar mannelijke en één paar vrouwelijke tweelingen) en tweelingen met de meest gangbare types van familiale ALS, gekoppeld aan mutaties van C9orf72 (één tweelingpaar) en van SOD1 (één drieling). In elk paar tweelingen of drielingen, had slechts één individu ALS.

De onderzoekers analyseerden, onafhankelijk van en in combinatie met elkaar, de gegevens van het methyloom en het transcriptoom, om zo voor de ziekte relevante veranderingen en hun potentiële impact op de ziekte te proberen te identificeren.

De resultaten vertoonden een significante interactie tussen leeftijd, ziektestatus en methylering, waarbij de oudere tweelingen consistente verschillen qua DNA-methylering vertoonden tussen door ALS getroffen individuen en niet-getroffen individuen.

Leeftijdsgebonden veranderingen qua DNA-methylering, ook DNA-methyleringsleeftijd genoemd, zijn goed gedocumenteerd. Men neemt aan dat ze tot ziektes leiden die gekoppeld zijn aan ouder worden, zoals kanker. Recente studies hebben groepen van individuele methylateringssites over het hele genoom geïdentificeerd, die hun sporen nalaten naarmate de leeftijd toeneemt en die ook wel de DNA-methyleringsklok worden genoemd.

Gegevens die recent werden vergaard, suggereren dat dit patroon, DNA-methyleringsleeftijd, ook een belangrijke factor is die bijdraagt aan ALS.

Door een vergelijking te maken van veranderingen qua genactiviteit en DNA-methylering voor alle groepen tweelingen en drielingen, identificeerden de onderzoekers ook verscheidene genen die wellicht een invloed hebben op ALS, mogelijk door aan de ziekte bij te dragen of ertegen te beschermen. “Deze genen en trajecten zijn mogelijke doelwitten voor een toekomstige therapeutische behandeling van ALS”, zo schrijven ze.

De bevindingen suggereren dat mensen met ALS kennelijk drager zijn van veranderingen qua genactiviteit (transcriptome veranderingen) en chemische sporen op DNA (epigenetische veranderingen). Die zijn belangrijk omdat ze bepalend zijn voor de ziekte, maar ze zijn mogelijk zeer complex en hebben mogelijk een invloed op verschillende trajecten. Bovendien worden slechts enkele ervan gedeeld door patiënten.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: ALS News Today