C32 Therapie met DNA-medicijnbenadering voor neurodegeneratieve ziekten bij de mens

27-11-2019

MND-ALS SYMPOSIUM PERTH DEC19 PRESENTATIES

Sessie 4 Therapeutische strategieën

Don Cleveland, VS.

Achtergrond: De genen waarvan de mutatie neurodegeneratieve ziekte veroorzaakt, worden op grote schaal tot expressie gebracht in neuronen en niet-neuronen van het zenuwstelsel, en veroorzaken niet alleen schade binnen de meest kwetsbare neuronen maar ook binnen hun partnerneuronen en ondersteunende glia. Aanhoudende genuitschakeling in neuronen en niet-neuronen in het gehele zenuwstelsel is bereikt met behulp van een klinisch haalbare aanpak met "DNA-medicijnbenadering" (ook bekend als antisense oligonucleotiden). Er is aangetoond dat afzonderlijke doses langdurige onderdrukking van het doelgen veroorzaken (gemedieerd door katalytische afbraak van het RNA-tussenproduct dat van dat gen wordt gekopieerd).

Deze benadering heeft de progressie van de ziekte bij erfelijke ALS vertraagd, veroorzaakt door mutatie in superoxide-dismutase (SOD1), met een cruciale fase III-studie die nu ALS-patiënten rekruteert. Voor de meest voorkomende genetische oorzaak van zowel ALS als frontale temporele dementie (hexanucleotide-uitbreiding in het C9orf72-gen), heeft toediening van een enkele dosis van een designer-DNA-medicijn de synthese van de toxische producten verminderd en leeftijdafhankelijke ziekte bij muizen voorkomen.

De DNA-medicijnbenadering kan breed worden gebruikt bij neurodegeneratieve ziekten. Een designer-DNA-medicijn heeft met succes een fout in de assemblage van een RNA-tussenproduct gecorrigeerd, waardoor de productie van het genproduct waarvan de afwezigheid de oorzaak is van spinale spieratrofie (SMA), een van de meest voorkomende erfelijke ziekten bij kinderen, is hersteld.

Infusie van DNA-medicijnbenadering heeft langdurige, gedeeltelijke diseasereversal veroorzaakt in modellen van de ziekte van Huntington, verlaagde mutanthuntingtin in het zenuwstelsel van menselijke patiënten en bevindt zich nu in een grote fase III-studie. Er is ook een klinische studie gaande om de synthese van tau bij de ziekte van Alzheimer te onderdrukken. Verwacht wordt dat proeven in de ziekte van Parkinson in 2020 van start gaan. DNA-medicijnbenadering kan ook worden gebruikt om "identiteitsdiefstal" te produceren, de directe conversie van astrocyten in nieuwe neuronen om die te vervangen die verloren zijn gegaan door neurodegeneratieve ziekten. Een eerste voorbeeld hiervan heeft met succes nieuwe dopamine-synthetiserende neuronen geproduceerd die de geïnduceerde ziekte van Parkinson bij muizen omkeren. Uitbreiding van deze benadering om vervangende neuronen te genereren in andere neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder ALS, is nu aan de gang.

Vertaling: Christina Lambrecht

Bron: Abstract Book symposium Perth