Updates van Biogen en Cytokinetics over 2 nieuwe klinische ALS-studies

In Vancouver, Canada, vond onlangs de jaarbijeenkomst plaats van de American Academy of Neurology. Tijdens de sessie van de Drug Company Working Group gaf een onderzoeker uit Cytokinetics een update over een nieuwe fase 3-studie. In deze studie onderzoekt meN Tirasemtiv als mogelijke behandeling voor amyotrofische laterale sclerose (ALS). Een onderzoeker van Biogen presenteerde over een nieuwe studie om meetmethoden te beoordelen bij ALS-patiënten.

De chief scientific officer van Origent Data Sciences presenteerde een methode van 'machinaal leren' (machine learning) om de voortgang van ALS te voorspellen. Volgens de introductie van de ALS Association op deze sessie kan deze methode op termijn misschien de placebo controlegroepen in deze studies vervangen.

Cytokinetics onderzoekt Tirasemtiv, een activator van troponine in skeletspieren, als een mogelijke behandeling voor mensen met ALS en andere slopende aandoeningen die verband houden met spierzwakte en vermoeidheid, of neuromusculaire stoornis. VITALITY-ALS (Ventilatory Investigation of Tirasemtiv and Assessment of Longitudinal Indices After Treatment for a Year-ALS), is een fase 3-studie van 48 weken, die van start ging in juli 2015. Het is een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie met parallelle groepen. Ze heeft als doel de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van Tirasemtiv bij ALS-patiënten te evalueren. Het belangrijkste resultaat is een verandering, vanaf de aanvang tot week 24, in de uitgedrukt ten opzichte van het voorspelde percentage van de slow vital capacity 'percent predicted' slow vital capacity (SVC), een maat voor de ademhalingsfunctie.

Volgens Dr Jinsy Andrews, medisch directeur klinisch onderzoek en ontwikkeling en eindverantwoordelijk voor neuromusculaire therapie bij Cytokinetics, lijkt Tirasemtiv veelbelovend voor symptomatische behandeling van ALS. Men verwacht de inclusies in de studie dit jaar af te ronden. De studie zal plaatsvinden in ALS-centra in de Verenigde Staten, Canada, Frankrijk, Spanje, het Verenigd Koninkrijk, Ierland en Nederland. Bij de start is er een 'run-in'-periode van 2 weken, omdat aangetoond is dat ongewenste bijwerkingen (vermoeidheid, duizeligheid en misselijkheid) in het begin de verdraagbaarheid van de medicatie verminderen, hoewel deze effecten afnemen na verloop van tijd.

VITALITY-ALS volgt op de BENEFIT-ALS studie, een 12 weken durende studie waarin, in vergelijking met een placebo, behandeling met Tirasemtiv leidde tot verbeterde SVC-scores.

Men includeert momenteel deelnemers voor de studie, en meer informatie is beschikbaar via de website clintrials.gov (NCT02496767).

Dr. D. Elizabeth McNeil van Biogen beschreef een nieuw onderzoek dat haar bedrijf begint om de meetmethoden te evalueren van de voortgang van ALS. In dit onderzoek, getiteld 'Methodology Study of Novel Outcome Measures to Assess Progression of ALS', zullen de meetresultaten vergeleken worden met de 'gouden standaard' : de ALS Functional Rating Scale (ALSFRS). Men gaat op zoek naar betrouwbare behandelingen die makkelijker toe te dienen zijn, en snel blijk geven van verandering. "De ALSFRS was niet ontwikkeld voor studies van fase 2," zei Dr. McNeil. Ze stelde dat fase 2 studies kleiner en korter zijn dan de fase 3 studies, de studies die nodig zijn voor de goedkeuring van de medicatie. ALSFRS mist precisie in een korter tijdsbestek.

Volgende meetresultaten zullen worden beoordeeld: electrofysiologische testen van de spieren, de ademhaling, spierkracht en evaluaties van beelden van het ruggenmerg. "Ons doel is te onderzoeken welke van deze resultaten aanzienlijk veranderen in een kort tijdsbestek, en welke de grootste voorspellende waarde hebben" zei Dr. McNeil.

Ook voor de studie van Biogen (NCT02611674) worden op dit moment deelnemers aangeworven. Men wil 200 ALS-patiënten inschrijven in de Verenigde Staten, Canada en Europa. Om in aanmerking te komen moeten patiënten zich aanmelden binnen de twee jaar na hun diagnose. Daarnaast moeten patiënten een forced vital capacity (FVC) hebben van minstens 50 procent van de voorspelde waarde.

"We hopen de meest ontvankelijke behandeling of behandelingen in de komende fase 2-studies te gebruiken," zei Dr. McNeil, met inbegrip van de studie van antisense tegen het SOD1-gen, die momenteel loopt en gefinancierd werd door Biogen.

Nauwkeurige voorspellers van overleving en functie zijn cruciaal voor proeven én voor de ALS-patiënten. Voor patiënten spelen ze een belangrijke rol om te weten wat te verwachten. In het geval van het onderzoek zijn het nauwkeurige voorspellers die toelaten de gelaagdheid van patiëntengroepen onder te verdelen aan de hand van de snelheid van vooruitgang van de ziekte. Op die manier kan een behandeling afzonderlijk worden getest in groepen met snelle of langzame progressie. Zo kan de 'noise' van klinische metingen beperkt worden en het kan helpen een signaal in het voordeel van een bepaalde behandeling duidelijk weer te geven.

Origent Data Sciences is een nieuwe spinoff van Sentrana, een bedrijf dat marketing analyse doet, en dat in 2012 de 'Prize4Life ALS Prediction Challenge' won. Sentrana werd gekozen als winnaar uit 1,073 teams. Het winnende project was een vooruitgangsmodel van de ziekte met goede resultaten bij het voorspellen van individuele patiënten.

Origent modelleerde twee gemeenschappelijke eindpunten voor ALS-studies; ALSFRS en ALSFRS-R scores. Bovendien ontwikkelde men vooruitgangsmodellen voor bepaalde symptomen van de ziekte, zoals bulbair functioneren (slikken en spreken), de ademhalingsfunctie en de ledematen.

Dr. David Ennist, het hoofd van wetenschappelijk onderzoek bij Origent Data Sciences, zei tijdens de sessie dat men bezig is algoritmes te ontwikkelen met instrumenten voor 'machinaal leren' (machine learning tools). "Deze hulpmiddelen proberen niet echt de natuur te begrijpen. In plaats daarvan, laten we onze algoritmen het pad vinden naar het eindpunt" door middel van trial and error, verfijning en herhaling. Door de verschillende mogelijkheden te analyseren, komen de algoritmes uiteindelijk met één resultaat dat de werkelijke resultaten voorspelt, vertrekkende van de oorspronkelijke klinische variabelen, zoals ademhalingsfunctie en ALSFRS-score.

De algoritmes kunnen gebruikt worden in studies als een set van 'virtuele controles'. Op die manier vervangen ze de noodzaak van een placebogroep. Deze aanpak gebruikt klinische informatie van patiënten die behandeling krijgen, om te voorspellen wat hun vooruitgang zou zijn zonder behandeling. De werkelijke resultaten zouden dan vergeleken worden met de voorspelde resultaten om de werking van de behandeling te beoordelen.

Er zijn momenteel besprekingen aan de gang tussen Origent en de Amerikaanse Food and Drug Administration met betrekking tot het gebruik van deze algoritmes in klinische proeven met dit doel. Het bedrijf is ook van plan de voorspellende kracht van hun algoritmes te analyseren in de 'VITALITY-ALS'-studie.

"Dit is een tijd van grote hoop voor de ontwikkeling van ALS-behandeling" zei Barbara Newhouse, de voorzitter van de ALS Association, tijdens de sessie met de Drug Company Working Group. "De inspanningen die hier besproken werden, zullen de vooruitgang van klinische studies in een stroomversnelling te brengen en kunnen zorgen voor nieuwe behandelingen voor mensen die leven met ALS."

Vertaling: Rosemie Coppens

Bron: ALS News Today