Verdedigingssysteem van het lichaam tegen ALS ligt aan de basis van de ziektevoortgang in latere stadia

NEW YORK -- Wetenschappers van Columbia hebben ontdekt dat één bepaald verdedigingsmechanisme van het lichaam tegen amyotrofische laterale sclerose (ALS) -- een cellulair 'opruimproces' dat autofagie wordt genoemd -- de ziektevoortgang onderdrukt in de vroege stadia, maar later de dodelijke verspreiding van de ziekte in het ruggenmerg bevordert. Deze bevindingen bij muizen bieden een zicht op de vroegste stadia van ALS alsook nieuwe inzichten in de complexiteit van de ziekte, namelijk de verschillende rollen die autofagie speelt bij de voortgang van ALS. Bovendien kan deze studie wetenschappers helpen bij de zoektocht naar manieren om de ziekte te detecteren en te behandelen nog voor de aanvang van de slopende symptomen die patiënten geleidelijk aan van hun bewegingsvrijheid, spraak en leven beroven.

De studie verscheen deze week in de Handelingen van de National Academy of Sciences.

"Eén van de grootste struikelblokken bij de behandeling van ALS is de dynamische voortgang ervan -- er zijn veel verschillende celtypes en mechanismen bij betrokken. De behandeling van de ziekte in een welbepaald stadium kan andere en potentieel schadelijke gevolgen hebben in een ander stadium", zegt Tom Maniatis, PhD, een hoofdonderzoeker aan het Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute van Columbia en de seniorauteur van de studie. "In dit geval hebben we een celproces geïdentificeerd dat waarschijnlijk een centrale rol speelt in het prille stadium van de ziekte, wat de deur zou kunnen openen naar behandelingen die ALS een halt toeroepen nog voor de ziekte de kans heeft om vat te krijgen op het lichaam."

ALS is een dodelijke ziekte van het centrale zenuwstelsel waarvoor geen effectieve behandeling bestaat. Ze treft eerst de motorneuronen, het type van zenuwcellen dat de spierbewegingen stuurt. Naarmate de motorneuronen afsterven, verspreidt de ziekte zich naar andere celtypes in het ruggenmerg. Geleidelijk aan verliest de patiënt zijn of haar vermogen om zelfstandig te bewegen, te spreken en zelfs te ademen. In bijna alle gevallen overlijdt de patiënt binnen de vijf jaar na de diagnose.

Ondanks het gebrek aan effectieve therapieën is er echter veel vooruitgang geboekt bij het blootleggen van de onderliggende mechanismen van ALS. Studies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat een gemeenschappelijk kenmerk bij alle ALS-patiënten wordt gevormd door de abnormale accumulatie of aggregatie van eiwitklonters in de motorneuronen. Deze accumulatie initieert autofagie, een cruciaal celproces waarbij zulke eiwitklonters en andere beschadigde celdelen worden afgebroken en verwijderd. Bovendien hebben recente ALS-studies geleid door Columbia-geneticus David Goldstein, PhD, onthuld dat mutaties in de genen die autofagie aansturen ALS kunnen veroorzaken.

Om de rol van autofagie bij ALS preciezer te exploreren, hebben dr. Maniatis en zijn ploeg twee verschillende groepen ALS-muizenmodellen ontwikkeld. De eerste groep werd genetisch gewijzigd om de tekenen van ALS te imiteren, maar was verder normaal. De tweede groep was identiek aan de eerste, op één betekenisvol verschil na: de autofagie in de motorneuronen ervan was onderdrukt. Daarop vergeleken de onderzoekers de manier waarop de ziekte vooruitgang boekte in deze twee groepen. De verschillen die ze waarnamen waren onverwacht. Ze kwamen tot de bevinding dat bij ontstentenis van autofagie de ALS-symptomen in de tweede groep muizen sneller vooruitgang boekten in een vroeg stadium van de ziekte, maar dat de verspreiding van de ziekte later trager verliep. Merkwaardig genoeg overleefden de muizen met onderdrukte autofagie langer dan de eerste groep ALS-muizen.

"Dit gaf sterk aan dat hoewel autofagie aanvankelijk de ziekte afweert door eiwitaggregatie te onderdrukken, het uiteindelijk de verspreiding van ALS en de slopende symptomen ervan naar de rest van het ruggenmerg verhaast", zegt dr. Maniatis, die ook directeur is van het Precision Medicine Initiative van Columbia en Isidore S. Edelman-professor en voorzitter biochemie & moleculaire biofysica aan het Medisch Centrum van Columbia University.

De auteurs beweren dat wanneer de autofagie intact is, andere celtypes die de motorneuronen omgeven een ontstekingsreactie ondergaan, die zich algauw verspreidt in het hele ruggenmerg en bijdraagt aan de voortgang van ALS. Bij het ontbreken van autofagie doet die verspreiding zich trager voor. Ze speculeren dat dit te wijten zou kunnen zijn aan het vrijkomen van ziekteveroorzakende eiwitaggregaten die ontsnappen uit stervende motorneuronen gedurende het normale autofagieproces. Bij ontstentenis van autofagie zou deze verspreiding minder uitgesproken zijn.

Autofagie wordt beheerd door vele genen die met elkaar samenwerken in elke lichaamscel, dus dr. Maniatis en zijn ploeg bestuderen nu hoe mutaties in deze genen een invloed hebben op de ziektevoortgang in hun ALS-muizenmodel.

"Tegen de tijd dat de ALS-symptomen zichtbaar zijn, is de ziekte al zeer ver gevorderd, zodat het niet erg waarschijnlijk is dat geneesmiddelen kunnen werken tenzij we ALS veel vroeger kunnen diagnosticeren -- wat veel baat zal hebben bij een beter begrip van de manier waarop mutaties in autofagiegenen ALS veroorzaken en de ziektevoortgang beïnvloeden", aldus dr. Maniatis. "Als we manieren kunnen vinden om de ziekte in de vroegere stadia te behandelen in plaats van ze te proberen een halt toe te roepen als ze goed en wel is uitgebroken, zou het mogelijk kunnen zijn om effectievere therapieën te ontwikkelen."

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The Zuckerman Institute, Columbia University