Verslag ENCALS 2014

ENCALS 2014: Debat:

wanneer is een behandeling voor ALS klaar om getest te worden bij de mens?

 

Groep 1: Beloftevolle behandelingen, als ze veilig zijn, moeten meteen uitgetest worden

Omdat: Safety First is belangrijk; de huidige modellen bijv. de SOD1muis staat ter discussie; pALS hebben geen tijd te verliezen; Rilutek is een zware medicatie die een actiemechanisme met cannabis deelt; kleine studies zijn nodig; translationele studies die de vertaalslag doen van het laboratorium naar de patiënt zijn nodig

Omdat: je kan combineren met Riluzol, je kan het effect van Rilutek versterken door studies in farmacokinetiek en ook gerichte observatiestudies te doen, je kan focussen op de symptomen bvb op het fasciculating neuron, dat is een neuron dat ziek, maar nog in leven is

Wij hebben meer dan genoeg van mislukte proeven, na 20 jaar is er een kleine extra bovenop Rilutek nodig.

 

Groep 2 : Behandelingen moeten een solide experimentele basis hebben voor ze terecht komen bij patiënten

Omdat: na al die studies die negatief zijn, moet je opletten voor je reputatie, ook in termen van financiering, je moet credentials opbouwen bij de patiënten, farmacokinetiek en farmacodynamica moeten gebeuren voordat je proeven bij de mens doet, kleine studies zijn nodig

Omdat: het verschil tussen de muis en de mens wordt onderschat, meer klinisch gericht onderzoek nodig is, onderzoekers moeten artikels schrijven die relevant voor clinici zijn; ALS is een ziekte met vele gezichten, meer studies van de ziekte bij de mens dan bij het dier zijn nodig

Omdat: zonder solide basis bestaat het gevaar dat je een potentiële medicatie mist

Reactie van Biogen : we zouden dexpramipexole niet opnieuw bestuderen zonder het genetisch profiel van de studiepatiënten te analyseren

Reactie van Vertex : kleinere biotech bedrijven nemen meer risico dan big farma, translationeel onderzoek gericht op het actiemechanisme is nodig, de proeven moeten eenvoudiger en goedkoper

IEDEREEN is het eens dat: ALS vele gezichten heeft, zoals kanker, dus je moet

1) stratifiëren: met biomarkers, met genetische profielen, in subgroepen,

2) iets weten over het werkingsmechanisme: via farmacokinetiek (dosering studies) en farmacodynamica (met biomarkers)

3) kleine studies qua aantal patiënten of in subgroepen van patiënten

 

Uitwisseling met Dr. Albert Ludolph (Universiteit van Ulm, Duitsland)

Frontotemporale dementie : in de longitudinale studies die hij deed in 1992 en herhaalde in 2004 en in zijn 30 jaar klinische ervaring ziet hij 5% van de pALS met echte FTD (niet meer) en tot 20% met kleine functionele tekorten, met een grote individuele variatie. Opmerking: hij ziet geen patiënten in de terminale fase.

Meten van de cognitieve vaardigheden: hij nam deel aan de studie ter evaluatie van de ECAS in 6 landen; dit is nog steeds de standaard score; de belangrijkste vraag is wat de patiënt het meest nodig heeft bijvoorbeeld met de auto rijden

Stamcellen: hij heeft alle 7 muizen studies (352 muizen in totaal) overgedaan en allen waren negatief, hij kon de resultaten niet repliceren

Prion-achtige verspreiding : let wel: ALS is niet besmettelijk; het betekent dat ALS een biochemische verspreiding heeft; het goede nieuws is dat als we een mechanisme vinden, we het kunnen blokkeren; bijvoorbeeld we kunnen het axonaal transport blokkeren; de hypothese van zijn collega Bracke, nu 77, wiens levenswerk werd veronachtzaamd, krijgt nu aandacht; er is een link met Parkinson waar de ziekte in de maag begint tien jaar voordat de symptomen verschijnen.

 

PRESENTATIES vrijdag 23mei

Plenaire spreker: Dr. D. Gitler ´van gist tot de mens in ALS research´

Conclusie: Gist is een snel en goedkoper en betrouwbaar model

 

9. David Baker: astrocyten bij muis en mens

In de muis zijn astrocyten betrokken bij ontsteking en worden geactiveerd tijdens de ALS-progressie

Bij de mens zijn astrocyten betrokken bij de afbraak van de bloed-hersen-barrière

Conclusie: astrocyten kunnen een doel voor ALS-therapie zijn om de progressie van de ziekte te vertragen

10. Jolien Steyaert, KU Leuven, over FUS in het fruitvlieg model

Conclusie: menselijke FUS ingebouwd in een vlieg veroorzaakt neuronale dood van een subgroep van neuronen

11. Vladimir Buchmann op FUS pathies en de mechanismen

13. A. Granado-Serrano op TDP-43

Conclusie: TDP-43 gekoppeld aan het falen van de mitochondriën is zowel een oorzaak als een gevolg van de ziekte

14. E. Onesto: mitochondriën in fALS in fibroblasten (gemakkelijker om te bestuderen dan iPSC)

Conclusie: TDP-43 en C9ORF72 hebben een invloed op het RNA metabolisme, maar ook op de mitochondriale functie

15. D. Diaper: ALS en FTLD in de fruitvlieg

Conclusie: bij neuronale pathologie, is er ook glia en spiercel dysfuction in ALS en FTLD

16. Ph Vandamme

19. G. Haase: ALS studies in iPSCs

Conclusie: voor- en nadelen van deze techniek

20. E. Forsgren: mechanismen van motorneuron dood in iPSCs

Conclusie: misgevouwen SOD is aanwezig bij alle vormen van ALS

21. R. Mutihac: over C9ORF92 mutaties in iPSCs

C9ORF92 mutaties zijn aanwezig in 40% van fALS, 8% van sALS en 25% van FTLD

Conclusie: waardevolle methode

 

PRESENTATIES zaterdag 24 mei

Jonge onderzoekersprijs gaat naar King's College (UK) over GWAS (genoom breed associatie studie) met C9ORF72

Het fenotype in ALS bestuderen is gemakkelijk als je de status van de ziekte kent; de overleving bestuderen is moeilijk omdat ALS zo heterogeen is

Heeft ALS een pathologisch mechanisme of is ALS een multisysteem aandoening?

Plenaire spreker: Dr. Glass 'stamcel therapie bij ALS: theorie en praktijk´

Voor het ogenblik zijn er weinig gegevens ter ondersteuning van stamcel therapie, er worden nu proeven uitgevoerd om te bestuderen of deze techniek veilig is, of het therapeutisch is. Omdat het onbekend is, geeft het patiënten hoop op genezing. We weten nog niet hoe het werkt: door cel vervanging, door trofische factoren, door immuno modulatie. Olle Lindrall heeft 2 artikels over stamcel therapie gepubliceerd, eerst in 1991 (conclusie: het is voorbarig) vervolgens in 2012 (conclusie: het wordt bediscussieerd). Het probleem is dat wereldwijd patiënten stamcellen krijgen zonder dat er gegevens beschikbaar zijn of resultaten in publicaties omgezet worden; stamcellen worden gegeven in verschillende doses en methodes. Sommige studies kunnen niet worden getraceerd in clintrials.gov zoals in Zuid-Korea en in Mexico en in Turkije.

Bij de start van de fase I Neuralstem studie was men bezorgd over de langdurige toxiciteit (zullen stamcellen kanker veroorzaken? Na 3 jaar, is het antwoord neen; zullen stamcellen zich verspreiden?) en kan het patiënten slechter maken (de kwaliteit van leven, door pijn, door blaas dysfunctie). Patiënten gaan naar huis 4 dagen na de transplantatie, klagen eerste dagen van nekpijn. Van de 7 patiënten die stierven, zijn de autopsie resultaten beschikbaar, alle patiënten hadden donor DNA. Omdat er vragen rijzen over de immunosuppressiva die de patiënten levenslang moeten innemen, is het team begonnen met een studie in 30 patiënten zonder stamcellen en met dezelfde combinatie van immunosuppressiva. De fase II studie heeft al 12 patiënten getransplanteerde in 4 groepen en de laatste groep krijgt hoge doses van stamcellen in de lumbale en cervicale regio van het ruggenmerg. Conclusie: "Stamcellen: tussen ideeën en hoop: we weten het niet"

 23. J.A. Andrews van Cytokinetics: over de Tirasemtiv data-analyse

Dierstudies en gezonde vrijwilligers studies worden kort gepresenteerd. Over de benefit-studie, de studie die het primaire eindpunt, de ALSFRS niet haalde, wordt veel aandacht gegeven aan de ongewenste bijwerkingen zoals duizeligheid die 15% drop-outs vóór de geblindeerde studieperiode veroorzaakte. De gastro-intestinale problemen zouden het verlies aan gewicht en de resultaten van de ALSFRS kunnen verklaren. De resultaten van de langzame vitale capaciteit worden in detail geanalyseerd zoals bvb de wash-out gegevens zouden kunnen aangeven of dit effect omkeerbaar is.

24. Christian Lunetta: een RCT studie over fysieke activiteit: nuttig of schadelijk voor de progressie van ALS?

Zie publicatie op de website

25. C. Burkhardt: autopsie studie bij 70 ALS-patiënten

Conclusies: de gemiddelde overleving bij patiënten met NIV was 7 maand langer dan zonder NIV. In de groep met PEG hadden minder patiënten aspiratie longontsteking. PEG had geen effect op de overleving of BMI bij overlijden. Er lijkt geen correlatie tussen longembolie en ambulante handicap te bestaan.