Wat we eruit pikten voor u

← ga terug naar Presentaties Brussels 2014

Presentatie C1: Sandrock A Biogen : wat is er nodig om een kandidaat medicijn versneld in klinische studies te krijgen; perspectief van een biotech bedrijf

De ontdekking van de genetische oorzaak van ALS heeft de ontdekking van biologische processen en doelwitten voor kandidaat medicijnen die het ziekteverloop kunnen veranderen, versneld.

Wat is er nodig om een kandidaat medicijn versneld in klinische studies te krijgen? Het antwoord is complex en varieert naargelang aan wie de vraag wordt gesteld.

Een publicatie van Prof Robberecht werd vertoond.

Het oude model is waar dieronderzoek -met vraagtekens bij het voorspellend karakter van het diermodel- overgaat naar vroeg fase I onderzoek. Er kan een kloof zijn om de resultaten te vertalen naar fase II onderzoek en er vragen rijzen over risico’s van deze fase die botsen met de kosten van fase III.

Biogen presenteerde een nieuw model waarbij eerst de normale biologie bij de mens wordt bestudeerd en vervolgens de ziekte. Dit kan aan de hand van genetica, met hulp van iPSCellen en met extra dier toxiciteitstudies. Dan wordt het kandidaat medicijn bestudeerd bvb antibodies die selectief cellen aanvallen. Dit kan met behulp van het ontwikkelen van specifieke doelwitten door biomarkers (bvb EIM) en door extra veiligheidsstudies bij dieren. Om vals negatieve studies te vermijden heeft sensitiviteit voorrang op specificiteit. Problemen zijn dat stoffen RNA als doelwit hebben en immunogeniciteit kunnen opwekken (bvb bij AAV virusvectoren).

ALS klinische studies: Wat loopt er mis? Updates over NP001, sNN0029, Tirasemtiv en PrefALS

Het Internationaal Symposium ALS/MND onderzoek is de meest vooraanstaande vergadering over ALS/MND onderzoek ter wereld. Het brengt honderden neurowetenschappers, neurologen, en gezondheidswerkers gedurende drie dagen samen, elk jaar in een ander land.

Opgericht en georganiseerd door de MND Association, was deze vergadering van 2014 de 25ste jaarlijkse editie en werd gehouden congrescentrum Square in Brussel, België met de ALS Liga België als gastheer. Naar schatting woonden ongeveer 900 mensen de conferentie bij. De vergadering wordt typisch in twee gelijktijdige sessies georganiseerd; één over fundamentele wetenschap en de andere over de problemen en ontwikkelingen in klinische studies en klinische onderwerpen, zoals ademhaling en palliatieve zorg. Er waren ook verschillende satelliet vergaderingen en postersessies.

Dit overzicht omvat enkele van de besproken onderwerpen. Aangezien veel van de presentaties vóór publicatie van de gegevens gehouden werden, is er aan de presentatoren gevraagd om aan te geven of rapportage van hun presentaties aan de buitenwereld mocht. Gelukkig hebben de meeste sprekers dat zonder probleem toegestaan.

De openingsessie wordt in volgend artikel samengevat.

PrefALS en de tocht van 29 maanden om in klinische studies binnen te geraken

Michael Benatar, MD, PhD, van de Miller School of Medicine aan de Universiteit van Miami (USA), gaf deze presentatie bij de opening van deze vergadering, waarin hij uitgebreid de gegevens overliep van de PrefALS studie die hij en zijn medewerkers de laatste paar jaar uitvoeren. Vooraleer specifieke fALS gegevens te geven, gaf Benatar commentaar over een belangrijk probleem in ALS: vertraging door diagnose en late registratie van pALS in klinische onderzoeksprogramma's. Volgens Benatar duurt het gemiddeld 12 maanden tot diagnose vanaf het begin van de symptomen, en nog es extra 17 maanden daarna om met succes die persoon in een programma van klinisch onderzoek in te sluiten. Deze vertraging kan uitdagingen voor geneesmiddelen- ontwikkeling veroorzaken. Echter, in de PrefALS-studie, had die persoon gediagnosticeerd met ALS een veel snellere registratie in klinisch onderzoek: namelijk gemiddeld minder dan 5 maanden na hun diagnose, volgens Benatar.

"Gemiddeld zien huisartsen één of twee gevallen van ALS tijdens hun carrière. Ik denk niet dat we voor elkaar willen krijgen dat het woord ‘fasciculatie’ telkens tot een diagnose moet leiden" zei Benatar. Specifieke inspanningen zijn opgezet om te proberen om de vertraging van de diagnose in pALS aan te pakken, inclusief de identificatie van een knipperlicht, dat kan worden doorgegeven aan huisartsen. Bijvoorbeeld zijn er de knipperlichten geïdentificeerd en verdeeld door de vereniging van MND huisartsen in het Verenigd Koninkrijk.

Alles bij elkaar zijn er 226 mensen gescreend voor de PrefALS-studie, met 85 ingesloten en momenteel zijn er in totaal 227 "mensen jaar" aan verstrekte gegevens. Het idee is om mensen in te sluiten die asymptomatisch zijn en triggers van de ziekte te vinden door hen te volgen gedurende voldoende lange tijd. Benatar meldde dat zeven mensen in het programma "fenoconverteerden", wat betekent dat ze klinische symptomen voor ALS/MND ontwikkelden. Een reeks van klinische bezoeken en testen zijn onderdeel van de studie van PrefALS en 2 gevallen van deze studie van fenoconverteerders werden voorgesteld tijdens deze presentatie. De eerste patiënte, een 57 jaar oude vrouw met de SOD1A4V mutatie, vertoonde meetbare denervatie in laboratoriumtests zes weken voor het optreden van de symptomen van de ziekte. Haar ziekte verloop duurde ongeveer 14 maanden na diagnose. Denervatie werd ook gemeten in de tweede fenoconverter, een 52-jarige vrouw, 28 weken voordat haar symptomen zich ontwikkelden. Die persoon had de SOD1-1113T-mutatie en overleefde bijna 19 maanden na haar diagnose. De PrefALS gegevens suggereren dat "ziekte progressie’ aanvankelijk geleidelijk verloopt en later versnelt", volgens Benatar. Een recent artikel van de Pro-ACT database, eerder door Sandrock besproken in de plenaire vergadering, toonde echter dat de eerste drie maanden de progressie van de ziekte kan voorspellen qua algemene snelheid van het ziekteverloop. Dat betekent dat een snelle start van de ziekte waarschijnlijk gelijk is aan een snellere vordering van de ziekte en vice versa voor het langzame ontstaan en langzame progressie.

VEGF: veilig en goed verdragen in fase I klinische studie in België

Philip Van Damme, MD, PhD, van de Universiteit van Leuven (België) rapporteerde de resultaten van de fase 1 klinische studie met vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). VEGF wordt verondersteld een rol te spelen in de gezondheid van motorische neuronen; het bedrijf Newron begon een klinische proef met hun VEGF product sNN0029 in 2008. Eerdere preklinische studies werden uitgevoerd in SOD1 ratten en SOD1 muizen, beide in vrij kleine aantallen. Maar ze produceerden bescheiden verbeteringen in algemene overleving waardoor het bedrijf over gegevens beschikte om hun werkzaamheden in klinisch onderzoek te lanceren.

De klinische studie met sNN0029 bestudeerde drie groepen met verschillende dosissen van de stof naast ook een placebo-groep. Deze klinische studie met meerdere groepen is nu voltooid. In totaal werden er 19 pALS ingesloten in de studie, in twee verschillende cohorten; de cohorte met placebo controle (N = 10) en die zonder (N = 8). In de placebo-gecontroleerde cohort, kregen vier pALS de hoge dosis (2ug/dag) en drie kregen een lagere dosis (0,8 mg/dag), en werden vergeleken met drie pALS onder placebo. De andere cohort had 2 pALS met een lagere dosis (0,2 mg/dag), 2 met een gemiddelde dosis en 4 met een hoge dosis. Prof Van Damme gaf duidelijk aan dat de studie op geen enkele wijze bedoeld was voor het meten van werkzaamheid, maar dat de gegevens duidelijk toonden dat sNN0029 veilig en goed verdragen werden door alle pALS in de studie.

Het is interessant op te merken dat 5 deelnemers fALS waren en 1 pALS de bulbaire vorm had; na de studie werd het product verder gegeven. Van de 18 deelnemers zijn er nog 2 overlevenden. Tijdens de discussie na de presentatie vroeg men aan Prof Van Damme of hij dacht dat een hogere dosis VEGF ook goed verdragen zou worden, waarop hij antwoordde dat hij in de nieuwe studie gebruikt maakt van een hogere dosis. Daar is een dosisstudie bij apen aan voorafgegaan, er waren geen aanwijzingen op vasculaire neoformaties. Over de enige ernstige bijwerking, namelijk longembolie bij 3 patiënten, werd tijdens de discussie toegelicht dat er hoogstwaarschijnlijk geen verband is met het product.

LPS niveaus kunnen insluiting in de NP001 studie vooruithelpen: analyse achteraf

De stof bekend als NP001 is al enkele jaren in het nieuws rond ALS klinisch onderzoek na de voltooiing van de fase 1 en fase 2 klinische studies met deze stof. Bijgewerkte analyses van de studiegegevens werden gepresenteerd door Michael McGrath, MD, PhD mede-oprichter van Neuraltus, het virtuele biotechnologiebedrijf dat onderzoek doet met deze stof in verschillende ziekten, waaronder ALS. NP001 (natriumchloriet) werkt op geactiveerde macrofagen. Het is nu algemeen aanvaard dat het immuunsysteem bij ALS patiënten zeer actief is, waardoor verschillende dingen misgaan in het lichaam als gevolg van verhoogde ontsteking.

"Het is zeer zuivere natriumchloriet," zei McGrath in een overzicht wat NP001 is als inleiding voor het publiek. Chloriet is een pro-drug (voorloper van het medicament) die wordt omgezet in het lichaam. Het wordt toegediend omwille van haar vermogen om bepaalde aspecten te reguleren van het aangeboren immuunsysteem, specifiek gericht op de macrofagen die geactiveerd zijn in ALS. De studie had maar liefst 136 pALS in totaal, met kleinere groepen in elke categorie; er was een placebo-arm en zowel hoge als in lage doses. Volgens de analyse van McGrath en zijn team van de gegevens, evolueerde 10% van de placebo pALS in de studie helemaal niet vooruitgang tijdens de klinische studie, en 19% van die op de lage dosis bleef stabiel, en 27% van degenen die de hoge dosis tolereerden en afronden hadden een ongewijzigde ALSFRS-R meting. Het was een kleine studie en niet bedoeld voor het meten van de werkzaamheid. Echter, bemoedigende gegevens werd gepresenteerd door McGrath over het doelwit van NP001, de geactiveerde macrofagen.

Het aantal van deze cellen aanwezig in de bloedstroom kan worden gemeten met behulp van een aantal verschillende merkers, waaronder de lipopolysacchariden (LPS). McGrath meldde dat pALS in de studie met hogere niveaus van LPS positiever gereageerd hebben op behandeling met NP001. Hoewel het aantal pALS in deze categorie weliswaar klein was, zou het een klinisch inclusiecriterium kunnen zijn voor grotere en misschien cruciale klinische studies met NP001, heeft McGrath voorgesteld.

Wanneer tijdens de follow-up sessie gevraagd werd of hij alleen pALS met hoge niveaus van LPS in deze potentiële toekomstige studies zou insluiten, zei McGrath dat dat iets is waarover hij met zijn wetenschappelijke adviescommissie als realiteit debatteert. Het is belangrijk op te merken dat er geen tijdslijn voor een volgende klinische studie met dit product werd gemeld tijdens de vergadering, maar tijdens informele gesprekken bleek dat er gesprekken gaande zijn over de financiering van deze follow-up studies en dat er meer informatie wordt verwacht binnen het jaar.

Slow Vital Capacity als primair eindpunt voor Tirasemtiv op Fast Track?

Verschillende andere presentaties werden gegeven tijdens de sessie, waaronder een overzicht van de meest recente gegevens van de Tirasemtiv Fase 2 klinische studie. Bij ALS verwijdert het motor axon zich van de spier, waardoor de spier de mogelijkheid verliest om vrijwillig te contracteren. Mettertijd zullen de axonen zich afscheiden (een proces dat bekend staat als "denervatie") van afzonderlijke spieren (er zijn immers veel verbindingen per spier), en zal de spier atrofiëren. Tirasemtiv is een troponine activator van de snelle skeletspier en, in wezen, versterkt het de kracht van de spiercontractie.

Zoals in het verleden gemeld, gaf deze stof geen statistisch significante resultaten voor het primaire eindpunt, de ALSFRS-R. Echter, het effect op de klinische meting van de langzame vitale longcapaciteit (Slow Vital Capacity) was interessant en Cytokinetics maakt zich sterk om SVC als een potentieel primaire eindpunt in de toekomst studies te verdedigen.

Jinsey Andrews, M.D., gaf een overzicht tijdens de sessie waarin ze meldde dat de SVC verbetering statistisch significant was op elk tijdstip in de studie (week 5, 10 en 15). Dit was vooral interessant omdat het laatste meetpunt na de inname achter de rug was, suggererend dat tirasemtiv een blijvend effect kan hebben gehad. Andrews suggereerde dat SVC wellicht een meer gevoelige meetmethode is voor de effecten van tirasemtiv, omdat troponinen mogelijks beter de spiersamentrekking verhogen op submaximale wijze.

Sessie 5B: DE PRAKTIJK IN DE ZORG

Presentatie C29: T Meyer Berlijn: de rol van e-health in ALS: de digitale agenda

De meeste data over ALS zorg komen tot nu toe uit klinische studies. Echter de e-health revolutie kan ook de ALS zorg ten goede komen. Daarvoor is digitalisatie nodig van

1) informatie uit a) elektronische medische dossiers b) telegeneeskunde c) nieuw soort data bvb patient reported outcomes bvb patientslikeme
2) processen: de complexe zorg zoals voeding, ventilatie en palliatie linken zoals in Berlijn via Internet of Services
3) hulpmiddelen: worden mobieler, slimmer en interactiever zoals communicatiesystemen zoals in Berlijn via Internet of Things

De problemen die digitalisatie met zich meebrengen zijn veelvuldig

1) data beveiliging en wettelijke problemen zeker op internationaal niveau
2) toegang tot digitale diensten door pALS en zorgverleners: technische, sociale en emotionele drempels
3) kosten en vergoeding zijn groot probleem bij innovatie

Conclusie: de voordelen van digitalisatie zijn groter dan de uitdagingen en risico’s. Digitalisatie maakt het mogelijk om de ALS zorg meer toegankelijk, interactief, patiëntgericht, sneller en veiliger te maken. Daarom zouden ALS zorgverleners en pALS samen een actieve en creatieve rol bij de invoering van de digitale agenda en de uitwerking die nodig is moeten vervullen.

Presentatie C30: McDermott Sheffield: de impact van nekzwakte en ervaringen met neksteunen

De huidige neksteunen komen vaak niet tegemoet aan de noden van de pALS. Een nieuwe neksteun (orthose) werd ontwikkeld door studie van de ervaring met huidige modellen en de impact van nekzwakte bij MND patiënten. Door middel van een vragenlijst en interviews werden bij 26 gebruikers data verzameld over dagelijkse ervaring bvb over pijn, eten, communiceren en speekselvloed.

Een model ontwikkeld door deze groep (head-up SSS) werd besproken.

Conclusie en discussie: de resultaten geven de belangrijke impact aan van nekzwakte in het dagelijks functioneren; pALS geven aan dat neksteun meer prioriteit moet krijgen. Momenteel zijn er teweinig goede steunen, daardoor staan pALS vaak voor de keuze om geen dan wel een niet-ideale steun te gebruiken.

Presentatie C31: Stephens H Harrisburg: pijn bij ALS

Hoewel ALS in se beschouwd wordt als pijnloos, tonen recente studies aan dat pijn vaak onderschat wordt, vooral in de latere stadia, maar er is weinig onderzoek naar gedaan.

Er werd daarom een elektronische vragenlijst naar 319 pALS verstuurd; 87 patiënten reageerden waarvan meer dan de helft pijn rapporteerden.

Discussie en conclusie: Pijn is belangrijke component van ALS. Meer dan de helft van de deelnemende pALS rapporteerde middelmatige pijn die interfereert met het dagelijks leven. Meer dan 80% gebruikte pijnmedicatie. Meestal werden andere behandelingen (bvb relaxatie therapie ) gebruikt tegen pijn.

Presentatie C32: Seeber A. Amsterdam: vroegtijdige zorgplanning in een Nederlands tertiair ALS centrum, een evaluatie van de Nederlandse benadering van zorg (organisatie)

Men is zich meer en meer bewust van de nood aan een geïntegreerde aanpak van palliatieve zorg met inbegrip van vroegtijdige zorgplanning (advance care planning ACP) met beslissingen door de patiënt voor dit hem/haar onmogelijk wordt. Hoewel dit in de dagelijkse praktijk moeilijk ligt zowel voor de artsen als de patiënten, worden in dit centrum de discussies standaard vroeg gevoerd.

Er werd bestudeerd wanneer en wat over toekomstige zorg werd besproken tijdens consultaties in het centrum en hoe de MND patiënten dit ervaren hebben. Dit gebeurde door gedurende 6 maand consultaties van 28 patiënten te observeren en 21 patiënten te interviewen.

Resultaten: Kort na diagnose gaf de specialist een eerder algemeen beeld van de toekomst met progressieve fysieke achteruitgang, noden en opties in zorg, tenzij er al ernstige fysieke beperkingen waren. Zodra concrete problemen opdoken, werd er meer gedetailleerde informatie gegeven. De patiënten apprecieerden deze stapsgewijze benadering en de herhaalde discussies.

Bespreking: de inhoud van de gesprekken hangt samen met het ziekteverloop: er wordt gestart kort na diagnose en nadien stap voor stap verder gediscussieerd naargelang de noden en wensen van de patiënt. Een goede start en goede gewoonten geven de patiënten kracht en zeggenschap in discussies over de toekomst en het levenseinde. Als de patiënt de discussie niet start, dan zou de arts dat moeten doen.

Sessie 6B: EPIDEMIOLOGIE

Presentatie C43: M ELAMIN Dublin: de prognose in ALS voorspellen: een eenvoudig algoritme

Om zorg op maat te plannen is een eenvoudig voorspellend model nodig. Er werd een index samengesteld uit 4 componenten die makkelijk tijdens een consultatie kunnen worden gemeten en patiënten ingedeeld werden in 3 risicogroepen ( hoog, middel, laag risico). Deze index werd uitgetest op data uit twee nationale ALS registers namelijk bij 204 Ierse en 122 Italiaanse pALS.

Discussie en conclusie: deze data suggereren dat een index die tijdens de eerste consultatie kan worden berekend een eenvoudig model is voor de prognose.

Presentatie C44: Lunetta C: validatie van een eenvoudige overlevingsscore in ALS (ALS-SS)

Voor de patiënten en voor de klinische studies is een beter begrip van prognostische factoren nodig.

Daarvoor werden 298 Italiaanse pALS (zonder tracheotomie) in een studie geanalyseerd.

Discussie en conclusie: ALS heeft een zeer variabel verloop en het is moeilijk om prognostische factoren te bepalen. Deze groep slaagde erin om een eenvoudige score, de ALS-SS, te valideren en reproduceren op basis van familiegeschiedenis, leeftijd, aspartaat lab test en ALSFRS-R. Deze kan zowel op consultatie als voor klinische studies worden gebruikt.