Zal tirasemtiv helpen tegen ALS? Een gesprek met Fady Malik van Cytokinetics

17-11-2017

Op 8 december zal Cytokinetics op het 28ste Internationale Symposium over ALS/MNZ in Boston de resultaten presenteren van zijn fase 3 klinische test, die de veiligheid en efficiëntie test van tirasemtiv bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS). De resultaten zullen bepalen of het geneesmiddel klaar zal zijn ter voorlegging aan het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA).

Tirasemtiv is een snelle skeletspiertroponineactivator; een nieuwe benadering om de spierfunctie te verbeteren bij mensen die lijden aan het progressieve verlies van die spierfunctie. De resultaten van eerdere fase-2-studies waren wisselvallig, maar de onderneming hoopt dat het geneesmiddel zijn klinisch nut voor ALS-patiënten zal bewijzen als ze zich toespitst op de meest gepaste resultatenmaatstaf (ademhalingsfunctie).

ALS is een degeneratieve neuromusculaire ziekte waarbij motorneuronen die de spieractiviteit controleren progressief afsterven. Naarmate de ziekte vordert, verliezen ALS-patiënten het vermogen om te stappen, te praten en te eten, om maar enkele activiteiten te noemen. De gemiddelde levensverwachting van een ALS-patiënt bedraagt 3 tot 5 jaar na de diagnose. De dood treedt meestal in door ademhalingsfalen.

Onlangs sprak Rare Disease Report met Fady Malik, M.D., Ph.D., hoofd Onderzoek en Ontwikkeling bij Cytokinetics, over tirasemtiv en de fase 3 klinische test.

Rare Disease Report: Hoe werkt tirasemtiv en wat is het doelwit?

Dr. Malik: Bij ALS neemt de zenuwinvoer in de spieren geleidelijk af. Dat is een gevolg van het afsterven van zenuwvezels; we weten nog altijd niet precies waarom zich dat bij deze ziekte voordoet. We ontwikkelden een geneesmiddel dat zich toespitst op de calciumsensor in de spier.

Wanneer een zenuw een spier activeert, doet ze calcium vrijkomen vanuit de binnenzijde van de spier. Dit calcium is een signaal aan het sarcomeer, de eigenlijke motor in de spier. Het calcium is dus een signaal dat de motor doet aanslaan, zodat de spieren samentrekken. De sensor van dit calciumsignaal is een eiwit dat troponine wordt genoemd en onze potentiële therapie verbindt zich met troponine en maakt het gevoeliger voor calcium. Ons geneesmiddel maakt de motor gevoeliger voor het binnenkomende signaal en vergroot het effect van de zenuwen. Een troponineactivator zoals tirasemtiv vergroot dus de zenuwinvoer en zorgt voor een groter spiereffect.

RDR: Waarom is de ademhalingsfunctie de primaire resultatenmaatstaf in deze fase-3-test?

Dr. Malik: Onze belangrijkste skeletspier is degene die we gebruiken om te ademen: het middenrif. En de zenuw die naar het middenrif leidt is de frenische zenuw. We meten de ademhalingsfunctie door de patiënten te vragen hoeveel lucht ze kunnen in- en uitademen in één enkele ademtocht. Dat noemen we vitale capaciteit, 'vitaal' omdat het voor de patiënt vitaal is naar behoren te kunnen ademen en de nood aan mechanische ondersteuning te vermijden.

In de eerdere fase-2b-test met enkele honderden patiënten stelden we vast dat de afname van de ademhalingsfunctie werd geremd door tirasemtiv.

RDR: Kunt de eerdere studies die leidden tot de huidige fase-3-studie samenvatten?

Dr. Malik: Opwindend aan deze fase-3-test is dat hij voortbouwt op wat we leerden uit onze fase-1- en -2-programma's.

De eerste stap met deze molecule was bij gezonde vrijwilligers aan te tonen dat de uitvoer van de zenuw door de spieren werd vergroot en dat de spier meer kracht produceerde.

Daarna gingen we aan de slag met ALS-patiënten en voerden we een aantal studies uit om de werking van tirasemtiv bij deze mensen te doorgronden. In de eerste studie stelden we de eenvoudige vraag: "Voelt u zich na het nemen van dit geneesmiddel beter, slechter of hetzelfde?" De patiënten waren in staat duidelijk aan te geven of ze meer of minder konden doen. We stelden deze vraag daarna ook aan hun artsen. En het bleek effect te hebben. De patiënten konden melden dat hun functie erop vooruitging. Daarna startten we een langere en meer uitgebreider studie om het effect gedurende een periode van 12 weken te meten. Dat was de fase-2-BENEFIT-ALS-studie. Het was tijdens deze test dat we voor het eerst vaststelden dat tirasemtiv de functie van een spier in stand hield, in dit geval het middenrif, omdat we de ademhalingsfunctie maten in die studie.

Het primaire eindpunt van die studie was handschrift, slikken, ademen, lopen enzovoort. Zelfs één enkel punt op een 40-puntenschaal heeft een grote impact op de patiënt of een groot functieverlies tot gevolg. De test slaagde niet voor dat eindpunt, maar we stelden wel een significant effect vast voor het secondaire eindpunt: de vitale capaciteit. Na 12 weken was de ademhalingsfunctie van de patiënten slechts met ongeveer een derde afgenomen vergeleken met de placebogroep. En dat bleek consistent te zijn voor alle subgroepen van patiënten die we onderzochten. Het ging om een erg robuust klinisch effect.

Dus testen we nu in een fase-3-test het robuuste effect dat we vaststelden in de fase-2b-studie. En we wilden de tijdspanne van het effect ook verlengen. Dat wil zeggen, kunnen we aantonen dat tirasemtiv langer dan 12 weken werkt? In de fase-3-test meten we het eindpunt na 24 weken en we laten ook patiënten het geneesmiddel nemen voor een periode tot één jaar.

We beleven dus spannende tijden en we hopen dat de gegevens een erg robuust en klinisch betekenisvol effect aan het licht zullen brengen voor patiënten met ALS.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Rare Disease Report