Ziektemodificerende effecten van een SCAF4 structurele variant in een overwegend SOD1 ALS-cohort

03-07-2020

Abstract

Doel 
Om de hypothese te testen dat rs573116164 ziektemodificerende effecten zal hebben bij patiënten met superoxide dismutase 1 (SOD1) familiale amyotrofische laterale sclerose (fALS), hebben we rs573116164 gekarakteriseerd binnen een cohort van 190 patiënten met fALS en 560 gezonde, op leeftijd afgestemde controles om te beoordelen de variant voor associatie met verschillende ziektematen.

Methoden
Met behulp van een eerder beschreven bio-informatica-evaluatiealgoritme werd een polymorfe korte structurele variant geassocieerd met SOD1 geïdentificeerd op basis van het theoretische effect ervan op genexpressie. Een 12-18 poly-T-herhaling (rs573116164) binnen het 3 ′ niet-getranslateerde gebied van aan serine en arginine rijke eiwitten gerelateerde carboxy-eindstandige domein-geassocieerde factor 4 (SCAF4), een gen dat grenst aan SOD1, werd beoordeeld op ziekteassociatie en invloed op overleving en leeftijd bij aanvang in een fALS-cohort met behulp van PCR, Sanger-sequencing en capillaire scheidingstechnieken voor alleldetectie.

Resultaten
 In een Noord-Amerikaans cohort van overwegend SOD1 fALS-patiënten (n = 190) en leeftijdsgebonden gezonde controles (n = 560), toonden we aan dat het dragen van een 18T SCAF4-allel geassocieerd was met ziekte binnen dit cohort (odds ratio [OR] 6.6; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 3.9–11.2; p = 4.0e-11), maar ook binnen niet-SOD1-gevallen (n = 27; OR 5.3; 95% BI 1.9–14.5; p = 0.0014). Deze bevinding suggereert genetisch SOD1-onafhankelijke effecten van SCAF4 op fALS-gevoeligheid. Bovendien was het dragen van een 18T-allel geassocieerd met een vermindering van de overlevingstijd van 26 maanden (95% BI 6,6–40,8; p = 0,014), maar had het geen invloed op de leeftijd bij aanvang van de ziekte.

Conclusies 
De bevindingen in dit fALS-cohort suggereren dat rs573116164 SOD1-onafhankelijke en bredere relevantie zou kunnen hebben bij ALS, wat verder onderzoek naar andere fALS- en sporadische ALS-cohorten rechtvaardigt, evenals studies naar functionele effecten van de 18T-variant op genexpressie.

 

Vertaling: Christina Lambrecht

Bron: Neurology Genetics

Share