AB SCIENCE KONDIGT AAN DAT HET EEN MARKETINGGOEDKEURING VOOR ALSITEK TER BEHANDELING VAN AMYOTROFISCHE LATERALE SCLEROSE (ALS) HEEFT AANGEVRAAGD EN DAT DIE GEVALIDEERD IS DOOR HET EUROPEES GENEESMIDDELENBUREAU (EMA)

AB Science heeft vandaag aangekondigd dat bij het EMA een aanvraag heeft ingediend voor voorwaardelijke marketingtoelating van Alsitek (masitinib) ter behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS). Deze aanvraag is nu goedgekeurd door het EMA en het Comité voor Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik (CHMP) is een nazicht gestart, dat op 210 actieve evaluatiedagen moet zijn afgerond.

De aanvraag is gebaseerd op de resultaten van de fase 2/3 AB10015-studie en de lange termijn overlevingsopvolging ervan. Studie AB10015 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek dat een behandelingsperiode besloeg van 48 weken. Er waren 394 ALS-patiënten bij betrokken en het onderzoek evalueerde Alsitek in combinatie met riluzol versus uitsluitend riluzol. De gedetailleerde resultaten verschenen in de tijdschriften Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration en Therapeutic Advances in Neurological Disorders.

De beslissing om een aanvraag in te dienen volgde op een meeting met de CHMP-rapporteur, tijdens dewelke nieuwe gegevens over Alsitek werden gepresenteerd, meer bepaald een klinisch voordeel in de vorm van een 25 maanden langere periode van de gemiddelde globale overlevingsduur voor patiënten met matige ALS, een cohort dat grote gelijkenissen vertoont met patiënten die net hun diagnose hebben gekregen. Tijdens de meeting presenteerde AB Science ook de oplossingen voor de volgende problemen, die bij de eerdere beoordeling van Alsitek door het CHMP werden aangestipt (EMA/406203/2018):

De actiemodus van Alsitek voor ALS, die afdoende is aangetoond en verscheen in door medespecialisten beoordeelde publicaties.
Een nieuwe opvolging van de gegevens over efficiëntie en veiligheid en een volledige herbeoordeling van de veiligheidsdatabank voor Alsitek.
Bijkomende analyses voor het primaire efficiëntie-eindpunt, waarbij alle ontbrekende gegevens voor het voortijdig stopzetten werden toegeschreven, en een conservatieve analyse die de ontbrekende gegevens met een sanctie toeschreef voor patiënten die stopten met Alsitek bij gebrek aan efficiëntie of toxiciteit. Deze analyses waren positief: het behandelingseffect van Alsitek was gunstig en stemde overeen met de primaire analyse.
Lange termijn gegevens voor de overlevingsopvolging vertoonden een significant voordeel van Alsitek bij patiënten met matige ALS (tussen groepsverschillen in gemiddelde OS van +25 maanden, hazard ratio 0.56 (95%CI [0,32; 0,96])). 

Alain Moussy, CEO en medeoprichter van AB Science: “ALS is een slopende ziekte en er is een enorme behoefte aan nieuwe behandelingen op zeer korte tijd. AB Science wil de ALS-gemeenschap een nieuwe, ziekte wijzigende behandeling aanbieden, een geneesmiddel dat perspectieven op de lange termijn biedt. AB Science zal nauw blijven samenwerken met de regulerende instanties wereldwijd om masitinib aan patiënten te kunnen aanbieden in een optimaal regelgevend traject”.

Over de AB10015-studie
De AB10015-studie was een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd fase 2/3 klinisch onderzoek. Het doel van de studie was de efficiëntie en veiligheid van Alsitek te beoordelen aan de hand van twee verschillende doses (4,5 of 3,0 mg/kg/dag). Deze werden gedurende 48 weken toegediend als aanvullende therapie bij riluzol, en vergeleken met een placebokuur als aanvulling bij riluzol. Hiervoor werden ALS-patiënten geworven. De studie maakte gebruik van een prospectief gestratificeerd ontwerp dat is gebaseerd op de progressieratio van de Gereviseerde Functionele Meetschaal voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALSFRS-R), die werd berekend vanaf de ziekteaanvang tot de basislijn (ΔFS). Een breekpunt ter hoogte van 1,1 punten/maand onderscheidt ‘Patiënten met een Normale Progressie’ (ΔFS<1,1) van ‘Patiënten met een Snelle Progressie’ (ΔFS≥1,1). Het primaire efficiëntie-eindpunt was het verschil van de verandering qua ALSFRS-R van de basislijn tot week 48 tussen de beide behandelingsgroepen (Alsitek versus placebo) in de ‘Normale Progressie’-populatie.
De vooraf vastgelegde primaire efficiëntieanalyse van patiënten die 4,5 mg/kg/dag Alsitek kregen en een ΔFS hadden van minder dan 1,1 punten/maand (‘Normale Progressie’) wees op een beduidend groter voordeel voor deze groep dan voor de placebogroep. Het verschil tussen de groepen qua ΔALSFRS-R bedroeg 3,4 punten (9,2 vs. 12,6); p=0,016. Dit komt overeen met een vertraging met 27% in de ratio van de functionele achteruitgang. Een gevoeligheidsanalyse gebaseerd op meervoudige toeschrijving, waarbij alle gegevens op week 48 werden toegeschreven voor alle patiënten die er voortijdig mee stopten, en meervoudige toeschrijving met een sprong naar de referentie, waarbij een vroege stopzetting in de Alsitek-groep werd behandeld alsof ze placebo kregen toegediend vanaf het moment van de stopzetting, bleef significant (ΔALSFRS-R van 3,4 punten; p=0,020 en ΔALSFRS-R van 2,8 punten; p=0,039, respectievelijk).

Er werd een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd bij patiënten met matige ALS (baselijn ALSFRS-R-score ≥2 voor elke individuele component van de ALSFRS-R en ΔFS<1.1), wat overeenstemt met een selectie van ALS-patiënten in een vroeg stadium van de ziekte. Dit is ook consistent met pas gediagnosticeerde patiënten. In dit cohort was er een significant, met 44% gereduceerd risico op overlijden (tussen de groepen verschil in gemiddelde OS van +25 maanden, log rank p=0,0478; hazard ratio 0,56 (95%CI [0,32;0,96], Cox p=0,036) met een lange termijn overlevingsopvolging. Het voordeel was al duidelijk aan het einde van de blinde behandelingsperiode van de studie, met een significant, met 65% gereduceerd risico op overlijden (hazard ratio 0,35 (95%CI [0,13;0,95], Cox p=0,039)).

Over masitinib
Masitinib is een oraal toegediende tyrosinekinaseremmer die zich richt op mastcellen en macrofagen – belangrijke cellen voor de immuniteit – door een beperkt aantal kinases te remmen. Dankzij zijn unieke actiemechanisme kan masitinib worden ontwikkeld voor een groot aantal oncologische aandoeningen, voor inflammatoire ziekten, en voor bepaalde ziekten van het centrale zenuwstelsel. Bij oncologische aandoeningen heeft masitinib het effect van een immunotherapie en kan het op zichzelf of in combinatie met chemotherapie een impact hebben op de overlevingsduur. Dankzij zijn effect op mastcellen en microglia en bijgevolg op de remming van activering van het inflammatoire proces, kan masitinib een effect hebben op de symptomen die worden geassocieerd met sommige inflammatoire ziekten en ziekten van het centrale zenuwstelsel en de degeneratie van deze ziekten.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: AB Science