ALS: resultaten van geneesmiddelenonderzoek om in de gaten te houden in 2022

Farmaceutische bedrijven steken steeds meer energie in ALS-studies, waardoor dit jaar verschillende belangrijke geneesmiddelenonderzoeken zullen worden uitgevoerd.

De beslissing van de FDA die in juni verwacht wordt over het geneesmiddel voor Amyotrofische laterale sclerose (ALS) van Amylyx Pharmaceuticals, zal de voorbode zijn van een druk jaar in de ontwikkeling van geneesmiddelen voor deze zeldzame ziekte. De resultaten van vijf belangrijke studies worden verwacht in 2022, waaronder de langverwachte gegevens van de HEALEY-platform studie.

Met slechts twee door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen tegen ALS, is er een schreeuwende onbeantwoorde behoefte aan nieuwe behandelingen. Alleen generiek riluzole, dat in 1995 voor het eerst door de FDA werd goedgekeurd, vertoont een bescheiden effect op de overleving. Mitsubishi Tanabe Pharma's Radicava (edaravone) kreeg in 2017 goedkeuring van de FDA voor zijn aangetoonde effect op de ALS-functionaliteit, maar de proefopzet en de gegevens voldeden niet aan de Europese normen om regelgevende steun te krijgen.

Toch zijn er misschien veranderingen in de behandeling op komst. Farmaceutische bedrijven hebben het aantal fase I tot fase III onderzoeken naar ALS-medicijnen de afgelopen tien jaar gestaag opgevoerd, volgens de databank voor klinische proeven van GlobalData. In 2012 waren er slechts 11 door bedrijven geïnitieerde en negen door instituten geïnitieerde onderzoeken. Dit is gestegen tot 40 door bedrijven en 20 door instellingen geïnitieerde onderzoeken in 2021.

ALS is een zeldzame neurodegeneratieve ziekte die wordt gekenmerkt door het afsterven van motorische neuronen. De ziekte komt voor bij ongeveer twee op de 100.000 mensen, en patiënten hebben een gemiddelde levensverwachting van vier jaar na de diagnose.

Amylyx verwacht ALS-beslissing in 2022

Met een PDUFA datum van 29 juni is Amylyx's AMX0035 een van de koplopers onder de kandidaat-geneesmiddelen voor ALS. In de 135 patiënten tellende Fase II CENTAUR studie(NCT03127514), voldeed AMX0035 aan het primaire eindpunt, namelijk het vertragen van de achteruitgang in functie na zes maanden. Het primaire resultaat werd gemeten met de ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) metriek, de meest gebruikelijke beoordeling van ziekteprogressie in klinische ALS-onderzoeken. Uit een tussentijdse analyse van een open-label vervolgstudie bleek dat de behandeling de overleving met ongeveer 6,5 maanden kan verlengen.

Alvorens AMX0035 een Priority Review aanwijzing te geven, zei de FDA aanvankelijk dat Amylyx Fase III resultaten nodig zou hebben om een goedkeuring voor AMX0035 aan te vragen. Het agentschap draaide deze beslissing vervolgens terug en gaf het bedrijf toestemming om een NDA in te dienen op basis van de CENTAUR-gegevens. Niettemin is er de lopende Fase III PHOENIX-studie (NCT05021536) met 600 patiënten die AMX0035 bestudeert bij ALS, waarvan de primaire voltooiingsdatum naar schatting november 2023 is.AMX0035 is een combinatie van de kleine moleculen tauroursodeoxycholzuur (TUDCA) en natriumfenylbutyraat. Het is bedoeld om zenuwcellen tegen schade te beschermen door het endoplasmatisch reticulum en mitochondriaal-afhankelijke neurodegeneratie bij ALS aan te pakken. Op 4 januari kondigde het bedrijf aan dat het een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen (MAA) had ingediend bij het EMA.

HEALEY maakt ophef met resultaten

In de ALS Fase II/III-studie HEALEY (NCT04297683) worden meerdere ALS-behandelingen getest in het kader van één enkel onderzoeksplatform. De verwachte resultaten van HEALEY hebben betrekking op verdiperstat van Biohaven Pharmaceuticals, CNMAU-8 van Clene Nanomedicine en pridopidine van Prilenia Therapeutics. De studie gebruikt als primair eindpunt de verandering in ALSFRS-R gedurende 24 weken, met als secundaire eindpunten overleving en metingen van zowel spierkracht als ademhalingsfunctie.

Verdiperstat van Biohaven is een myeloperoxidase (MPO)-enzymremmer, die microgliale activatie en neuroinflammatie bij ALS kan verminderen. Fase II/III-resultaten van het 167 patiënten tellende HEALEY-cohort (NCT04436510) worden medio 2022 verwacht. Verdiperstat is ook in ontwikkeling voor multiple system atrophy (MSA).

Clene's CNMAU-8 is een suspensie van gouden nanokristallen met remyeliniserende en neuroprotectieve effecten, en wordt momenteel ontwikkeld voor ALS, de ziekte van Parkinson en multiple sclerose. Fase II/III-resultaten voor het CNMAU-8-cohort (NCT04414345) met 161 patiënten in HEALEY worden verwacht in de eerste helft van dit jaar. Eerder liep de Fase II RESCUE-ALS-studie met CNMAU-8 (NCT04098406), waarbij 45 patiënten betrokken waren, het primaire eindpunt van MUNIX, een samenvattende beoordeling van motorische disfunctie en ziekteprogressie bij ALS, mis.

Prilenia's pridopidine is een S1R agonist die ontworpen is om neuroprotectie en neuroplasticiteit te verbeteren. Het is ook een dopamine D2-receptorantagonist, die de psychomotorische activiteit stabiliseert. De resultaten van het 160 patiënten tellende HEALY ALS-cohort (NCT04615923) worden verwacht in het derde kwartaal van 2022. Het geneesmiddel bevindt zich ook in een fase III-studie met 480 patiënten (NCT04556656) voor de ziekte van Huntington.

Wave, Eledon anticiperen op vroege gegevens

Er zijn een paar aanwinsten in vroege fase studies waarvan de gegevens dit jaar worden verwacht. Wave Life Sciences rekruteert een Fase I/II studie (NCT04931862) van 42 patiënten voor WVE-004 in patiënten met C9orf72-geassocieerde ALS of frontotemporale dementie. WVE-004 is een guanine nucleotide uitwisselingsremmer van C9orf72 - de meest voorkomende genetische oorzaak van ALS, die verantwoordelijk is voor ongeveer 12% van de gevallen.

De studie heeft incidentie van bijwerkingen als primair eindpunt, met secundaire eindpunten die de farmacokinetiek en farmacodynamiek van WVE-004 meten. Wave verwacht klinische gegevens in 2022, op basis waarvan een beslissing zal worden genomen over de volgende ontwikkelingsstappen

Ondertussen wordt AT-1501, een monoklonaal antilichaam (mAb) van Eledon Pharmaceuticals, in een open-label fase IIa-studie bij ALS (NCT04322149) uitgevoerd bij 52 patiënten. Het mAb blokkeert de CD40L-route, wat de spierfunctie zou kunnen verbeteren en de ziektevoortgang zou kunnen vertragen. Eledon heeft gezegd dat deze op veiligheid gerichte studie in 2022 topline resultaten zal opleveren. AT-1501 heeft de status van weesgeneesmiddel van de FDA, en een vorige Fase I studie met één oplopende dosis toonde aan dat het geneesmiddel veilig was en goed werd verdragen.

 

Vertaling : Ann Bracke

Bron: Clinical Trials Arena