ALS-therapie in de steigers

Neuvivo gaat in zee met Thermo Fisher om natriumchloriet te produceren tegen ontstekingen.

Neuvivo is een twee jaar oude onderneming die een kandidaat-geneesmiddel tegen amyotrofische laterale sclerose (ALS) in een derde fase klinisch wil onderzoeken. Daarvoor gaat het in zee met Thermo Fisher Scientific, dat het actieve farmaceutische ingrediënt zal aanmaken. Thermo Fisher bleek de beste kandidaat om het project op een enkele locatie van het klinische naar het commerciële stadium te loodsen en is begonnen met de fabricatie van NP001 in Florence, South Carolina.

Intussen heeft Neuvivo het Voedsel- en Geneesmiddelenagentschap van de VS (FDA) om een voorwaardelijke goedkeuring gevraagd om NP001 toe te dienen aan een welbepaalde groep mensen nog voor het fase 3-onderzoek is afgerond.
Deze drijfkracht is te danken aan het feit dat elk kandidaat-geneesmiddel dat de slopende neurodegeneratieve ziekte ALS als doelwit kiest, op veel interesse kan rekenen van de patiënten, die een remedie of effectieve behandeling moeten ontberen.
Belangengroepen van patiënten waren vooral geïnteresseerd in de claim van Neuvivo dat de therapie tijdens een zes maanden durend klinisch onderzoek de voortgang van de ziekte een halt toeriep bij een significant patiëntsegment. De enige geneesmiddelen die tot op heden door het FDA werden goedgekeurd ter behandeling van ALS zijn Rilutek (riluzol) en Radicava (edaravone). De verbeteringen die ze teweegbrengen, zijn eerder bescheiden — een iets betere levensverwachting bij Rilutek en minder verlies van fysieke functie bij Radicava.

Neuvivo wil een fase 3-onderzoek op touw zetten, na twee mislukte fase 2-onderzoeken die werden gevoerd door Neuraltus Pharmaceuticals, een ter ziele gegane onderneming. En het actieve farmaceutische ingrediënt — natriumchloriet — is intrigerend in zijn eenvoud.
Neuraltus werd in 2009 opgericht door Ari Azhir, nu CEO van Neuvivo, en Michael McGrath, Chief Scientific Officer van Neuvivo. De onderneming had een patent voor natriumchloriet ter behandeling voor ALS. Ze verkreeg ook een patent voor een nieuw zuiveringsproces voor chloriet.

De twee waren gedreven door hun theorie dat natriumchloriet de ontsteking die de basisoorzaak van de ziekte vormt, kan aanpakken door de storing in de functie van macrofagen te reguleren. Neuraltus kapte er echter mee in 2019, na tegenvallende gegevens van fase 2-studies in 2011 en 2017.
Azhir had de onderneming al in 2011 verlaten, nog voor het eerste onderzoek. McGrath, die ook professor is aan de departementen Laboratoriumonderzoek, Pathologie, en Geneeskunde van de Universiteit van Californië in San Francisco, bleef als consultant. Beiden bleven geïntrigeerd door hun theorie van de regulering van macrofagen. Ze isoleerden de molecule, richtten Neuvivo op, en namen de onderzoeksgegevens onder de loep, waarbij ze hun aandacht richtten op specifieke subgroepen van patiënten.

“We stelden vast dat patiënten die jonger dan 65 waren statistische verbeteringen vertoonden voor een aantal eindpunten”, waaronder hun ademhalingscapaciteit, zegt Azhir. “Bij sommige subgroepen van patiënten met een hoge ontstekingsgraad wisten we de ziektevoortgang een halt toe te roepen.”
De resultaten ondersteunden de oorspronkelijke overtuiging van de partners dat bij ALS een ontstekingscomponent een bepalende rol vervult. “Voor mij was het zonneklaar dat er sprake was van een ongehoord niveau van macrofagenactivering, en dat die activering op verschillende manieren kan worden gereguleerd”, zegt McGrath. “De meest veelbelovende daarvan was chloriet, of materiaal dat chloriet bevat.”

De chlorietbenadering ter behandeling van de ziekte wordt door McGrath uitgelegd aan de hand van een regulerende lus, waarin fagocyte cellen ongeveer elke seconde overschakelen van een geactiveerde, inflammatoire toestand – waarbij ze bacteriën, virussen en ander invasieve elementen vernietigen – naar een wonden helende toestand. Als ze niet terugkeren naar de wonden helende toestand, geeft dat volgens McGrath vrij spel aan de ontstekingscomponent van ALS.

Natriumchloriet functioneert als een ‘prodrug’ die de productie van taurine chloramine stimuleert, dat op zijn beurt de omschakeling van de inflammatoire naar de wonden helende toestand aandrijft. Chloriet, zegt McGrath, wordt door heemijzer omgezet naar hypochloriet, dat interageert met de sulfhydrylgroep van taurine, zodat taurine chloramine wordt gevormd. Taurine chloramine kan volgens McGrath niet rechtstreeks worden toegediend omdat het geïnactiveerd wordt in menselijk plasma.

Het probleem was te komen tot een voldoende zuivere vorm van natriumchloriet. “Het reagensmateriaal dat je in de winkel koopt, is onzuiver”. Tot de contaminerende stoffen behoren chloraat, chloride en sulfiet. “Als je de literatuur er op naslaat, ontdek je dat men niet geneigd is zuiver chloriet te destilleren omdat het dan explosief wordt.” Een standaardbenadering bestaat erin peroxide te vermengen met een geconcentreerd bleekmiddel. Een nevenproduct van de exothermische reactie hiervan is chloriet.

In plaats van deze reactie te gebruiken, richtten de wetenschappers van Neuraltus hun pijlen op een koud filteringsprecipitatieproces dat natriumchlorietkristallen aanmaakt. “Dat zag er best gaaf uit”, aldus McGrath. “Onze scheidkundige begon daarop de kristallen stevig te pletten of stak een stuk papier in brand om te zien of ze zouden exploderen,” wat niet gebeurde. “Als voornaamste uitvinder van natriumchloriet kreeg Neuraltus dan ook een patent op uitgezuiverd natriumchloriet. Veel mensen kunnen nauwelijks geloven dat we hierin geslaagd zijn.”

Neuvivo ging aan de slag met de gegevens van de klinische studies van Neuraltus en vernauwde de patiëntengroep van 154 mensen tussen de 32 en 76 jaar tot 117 mensen tussen de 40 en de 65. Na twee data-evaluaties stelde de onderneming vast dat de molecule krachtig bleek te werken bij de subset, hetgeen volgens McGrath strookt met het feit dat ALS een heterogene ziekte is. Qua functionaliteit werd bij de behandelde patiënten een vertraging van de afname met 36% vastgesteld in vergelijking met de placebogroep.

De vraag is nu of het FDA toegang tot het geneesmiddel zal verlenen nog voor het fase 3-onderzoek is afgerond. “We werken samen met een aantal mensen die dergelijke beslissingen namen bij het FDA”, zegt Azhir. Ze merkt ook op dat patiëntbelangengroepen zich sterk beijveren om geneesmiddelen in de experimentele fase bij de patiënten te krijgen. “Eén van die groepen bekommert zich zelfs niet om de bijwerkingen”, gezien de schaarste aan beschikbare behandelingen, aldus Azhir.

Volgens haar is het onmogelijk uit te maken of Neuvivo groen licht zal krijgen van het FDA, en zo ja, wanneer. Ze merkt echter op dat president Biden in december de Accelerating Access to Critical Therapies for ALS Act (wetsvoorstel voor versnelde toegang tot ALS-therapieën) in een wet heeft gegoten, wat er volgens haar op wijst dat de overheid toegewijd is aan snelle oplossingen.

De wet voorziet in een jaarlijkse investering van 100 miljoen dollar in research, en dat vijf jaar lang. Er wordt ook een publiek-privaatrechtelijk partnership opgezet dat wordt geleid door het FDA en de US National Institutes of Health om de ontwikkeling van therapieën voor ALS en andere neurodegeneratieve ziektes te bespoedigen.

Azhir zegt dat de patiëntbelangengroepen druk blijven uitoefenen op de overheid, een proces dat de vergelijking doorstaat met aidsdrukkingsgroepen die een snellere toegang tot geneesmiddelen hebben bewerkstelligd.
Ook Neuvivo blijft druk op de ketel houden, zegt ze nog. Het zal onverdroten door het complexe regelgevende proces laveren. “We zullen er alles aan doen om tot een goede samenwerking met het FDA te komen”, stelt ze.

Hoewel het regelgevende traject nog onzeker is, beschikt Neuvivo volgens haar in ieder geval al over een afdoende voorraad gezuiverd natriumchloriet. “Deze kerels waren meteen mee”, zegt ze over Thermo Fisher. “Hun ingenieurs hadden een goed inzicht in de technologie, ze stelden diepgaande vragen, en er was een snelle omslag. We zijn wetenschappers en we zijn geboeid door wat er met onze molecule gebeurt.”

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Chemical & Engineering News