Artificiële intelligentie ontdekt aan de hand van patiëntgegevens nieuwe potentiële doelwitten voor ALS-behandelingen

14-09-2022

PandaOmics, een platform voor artificiële intelligentie (AI) dat enorme hoeveelheden gegevens afschuimt op zoek naar moleculen met geneesmiddelpotentieel, heeft meer dan twee dozijn nieuwe doelwitten geïdentificeerd met therapeutisch potentieel voor ALS. Dat blijkt uit een recente studie.

De ontdekking van doelwitten vormt een eerste stap op het pad naar therapieontwikkeling. Het is te vroeg om te besluiten dat de nieuwe doelwitten zullen leiden tot een effectieve behandeling, maar de studie boort alvast het potentieel van AI aan om sneller dan de bestaande benaderingen moleculaire doelwitten te vinden.

“AI versnelt het proces van doelwitontdekking en effent het pad naar nieuwe mogelijkheden voor therapeutische interventies”, schrijven de onderzoekers.

De studie heet ‘Identification of therapeutic targets for ALS using PandaOmics – an AI-enabled biological target discovery platform’ (‘De identificatie van therapeutische doelwitten tegen ALS met behulp van PandaOmics – een op AI gestoeld platform ter ontdekking van biologische doelwitten’), en verscheen in Frontiers in Aging Neuroscience.

De studie maakte deel uit van een samenwerkingsverband tussen Insilico Medicine – dat het AI-ontdekkingsplatform ontwikkelde –, onderzoekers die verbonden zijn een aantal onderzoeksinstellingen, en Answer ALS, het grootste ALS-onderzoeksprogramma, dat informatie van honderden patiënten en gezonde mensen opslaat.

“De resultaten van dit collaboratief onderzoek tonen aan wat de mogelijkheden zijn van het samenbrengen van menselijke expertise met behulp van AI-tools om nieuwe doelwitten te ontdekken voor ziekten met onbevredigde behoeften”, zegt Alex Zhavoronkov, PhD, oprichter en CEO van Insilico, in een persbericht van zijn onderneming. “En dit is nog maar een begin.”

ALS doet zich voor als de motorneuronen (de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg die de vrijwillige bewegingen controleren) gaandeweg beschadigd raken en ten slotte afsterven. Als gevolg hiervan takelen de spieren af en kunnen ze uiteindelijk niet meer naar behoren functioneren. Bij sommige patiënten houdt de ziekte verband met gekende genetische mutaties, maar in de meeste gevallen blijft het gissen naar de oorzaak van de ziekte, hetgeen de behandeling kan bemoeilijken.

De onderzoekers maakten gebruik van gegevens van publieke databases en van Answer ALS om nieuwe relevante genen te vinden, die nieuwe doelwitten kunnen identificeren met therapeutisch potentieel.

Tot de gegevens behoren publiekelijk beschikbare hersen- en ruggenmergstalen van 237 ALS-patiënten en 91 gezonde personen, alsmede motorneuronen die zijn afgeleid van 135 patiënten en 31 gezonde individuen die bijdroegen aan Answer ALS.

Ter verwerking van dergelijke hoeveelheden gegevens maakten de onderzoekers gebruik van PandaOmics. Dat platform schakelt algoritmes in die een groot aantal gegevens doorlopen en op basis van relevante maatstaven een lijst van kandidaat-doelwitten aanleggen.

In deze studie bevatte de lijst 28 nieuwe doelwitten. 17 daarvan werden geselecteerd op basis van de volgende criteria: hoe waarschijnlijk het was dat ze zouden worden bestudeerd in het raam van een gesponsord onderzoeksproject, en hoe relevant ze waren voor experten. Dit zijn zogeheten zeer betrouwbare doelwitten.

De overige 11 doelwitten werden louter op basis van biologische maatstaven geselecteerd, zoals het feit dat ze door kleine moleculen konden worden gepenetreerd, hun nieuwheid, en hun potentieel veiligheidsprofiel.

“We zijn waarlijk opgewonden omdat de gegevens van Answer ALS worden gebruikt om mogelijke ziekte veroorzakende trajecten en kandidaat-geneesmiddelen te identificeren”, zegt Jeffrey D. Rothstein, MD, PhD, die aan het hoofd staat van het Robert Packard Center for ALS Research en van Answer ALS. “Het werk van Insilico strookt exact met de bedoelingen van dit nooit eerder geziene programma.”

Om de geïdentificeerde doelwitten te valideren gebruikte het team een fruitvliegmodel dat drager was van de herhalingsexpansie in het C9orf72-gen, de meest gangbare genetische oorzaak van ALS. Van de 28 kandidaat-genen bezaten er 26 een corresponderend gen in de vliegen en de bedoeling was de effecten bij op ALS lijkende symptomen te onderzoeken.

Zonder behandeling vervormden de ogen van deze vliegen en functioneerden de vliegen anders – duidelijke tekenen van neurodegeneratie. Door 18 van de doelwitten af te remmen, bleven deze wijzigingen achterwege. Het effect bleek averechts voor één bepaald doelwit (RPS6KB1), waarbij de remming dus leidde tot nog ernstiger symptomen.

“Het is indrukwekkend dat zowat 70% van de doelwitten (18 van de 28) die met behulp van AI werd geïdentificeerd, werden gevalideerd in een preklinisch dierenmodel”, aldus Feng Ren, PhD, co-CEO en Chief Scientific Officer van Insilico.

Acht daarvan (KCNB2, KCNS3, ADRA2B, NR3C1, P2RY14, PPP3CB, PTPRC, en RARA) waren nooit eerder gerapporteerd.

Alle doelwitten bleken betrokken te zijn bij processen die kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van ALS. Sommige voorbeelden zijn processen die de immuunrespons en het afsterven van cellen controleren.

“Het is opwindend getuige te zijn van de kracht van AI bij het bestuderen van de biologische aspecten van ALS”, zegt Merit Cudkowicz, MD, medehoofd van de studie. Cudkowicz is hoofd Neurologie en directeur van het Healey & AMG Center for ALS aan het Mass General Hospital and Harvard Medical School.

Ren zegt dat Insilico bezig is sommige doelwitten voor te bereiden op klinisch onderzoek naar ALS. “Tegelijkertijd breiden we het gebruik van PandaOmics uit naar andere ziektevelden, zoals de oncologie, de immunologie en fibrose”, besluit hij.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: ALS News Today
 

Share