Astrocyten kunnen de hersenen beschadigen bij ALS

Wetenschappers van het Francis Crick Institute hebben in twee publicaties in ‘Brain and Genome Research’ schadelijke veranderingen onthuld bij ondersteunende cellen, astrocyten genaamd, bij Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

ALS, ook bekend als de ziekte van de motoneuronen, is een snel progressieve degeneratieve ziekte van het zenuwstelsel, waarbij patiënten kracht, spraak en uiteindelijk het vermogen om te ademen verliezen. Er bestaat momenteel geen effectieve behandeling en, tragisch genoeg, de meeste mensen sterven binnen de 3 tot 5 jaar.

Gezonde astrocyten helpen de omliggende motorneuronen te beschermen en te voeden. Alhoewel, recente bevindingen bij ALS-patiënten wijzen erop dat astrocyten ook kunnen bijdragen aan deze ziekte en het blijft onduidelijk hoe ze dit doen. 

Toxische veranderingen bij ALS-astrocyten 

In het eerste artikel, in december gepubliceerd in ‘Genome Research’, analyseerden de onderzoekers alle bestaande openbare datasets over astrocyten bij ALS, zowel bij menselijke als muismodellen. Met behulp van deze meta-analyse ontdekten zij dat de astrocyten bij ALS pro-inflammatoir worden, wat toxisch is voor de naburige motorneuronen.

Ook bleken ALS-astrocyten belangrijke beschermende functies te verliezen, met name het vermogen om een stof genaamd glutamaat op te nemen. Dit leidt tot een opeenhoping van glutamaat, wat de motorneuronen beschadigt.

Oliver Ziff, hoofd van de studie en klinisch medewerker van het Crick's Human Stem Cells and Neurodegeneration Laboratory, zei: "Ons werk suggereert dat behandelingen voor ALS deze toxische veranderingen bij astrocyten zullen moeten verminderen of omkeren. Deze cellen zijn niet neutraal, zij dragen actief bij tot de progressie van de ziekte". 

Aangeboren en diverse schadelijke mutaties bij ALS-astrocyten

In de tweede studie, die op 19 januari in Brain is gepubliceerd, ontdekten de onderzoekers dat astrocyten met verschillende ALS-veroorzakende genetische mutaties ook verschillende onderliggende moleculaire patronen hebben. Dit suggereert dat astrocyten tijdens ALS mutatie-afhankelijke veranderingen ondergaan.

Als onderdeel van hun studie onderzocht het team de impact van verschillende mutaties waarvan bekend is dat ze ALS veroorzaken bij astrocyten. Zij stelden vast dat, in afwezigheid van naburige immuuncellen zoals microglia, de aanwezigheid van deze mutaties alleen al voldoende was om schadelijke veranderingen bij astrocyten aan te brengen.

De aard van deze veranderingen hing af van de specifieke mutaties die aanwezig waren, wat suggereert dat ALS-astrocyten kunnen verschillen tussen patiënten. De onderzoekers zagen belangrijke moleculaire en functionele verschillen in de cellen als gevolg van de mutatie die zij droegen.

Zij toonden echter ook aan dat sommige van deze veranderingen convergeren, wat zou kunnen verklaren waarom, bij deze ziekte, astrocyten vergelijkbare kenmerken vertonen, er niet in slagen motoneuronen tegen degeneratie te beschermen en de ontsteking, die op haar beurt de ziekte aandrijft, doen toenemen.

Doaa Taha, hoofd van de studie, coautrice van het eerste artikel en University College London (UCL)-doctoranda in het Crick's Human Stem Cells and Neurodegeneration Laboratory, zei: "De aard en diversiteit van de astrocyten-transformaties bij ALS-mutaties was niet goed bekend. Het inzicht dat we hebben verkregen in de verschillende manieren waarop deze veranderingen zich manifesteren in het vroege ziektestadium, zou een nuttig uitgangspunt kunnen zijn bij pogingen om de celtransformaties om te keren."

Ben Clarke, co-lead auteur van beide publicaties en postdoctorandus in het Human Stem Cells and Neurodegeneration Laboratory, zei: "We werken nu aan het begrijpen van de biologie van de verschillende moleculaire patronen die we waarnemen en hoe ze convergeren. Inzicht in de vroege astrocyten transformaties bij ALS kunnen ons nieuwe therapeutische doelen opleveren."

Groeiende modellen

Terwijl veel onderzoek naar ALS postmortale monsters bestudeert, waarbij de ziekte al ver is geëvolueerd, worden in deze studies levende cellen gekweekt die afkomstig zijn van patiënten. Stamcellen kunnen worden aangeleerd te differentiëren in om het even welke cel van het menselijk lichaam, wat betekent dat wetenschappers de allereerste celveranderingen kunnen waarnemen die door verschillende genetische mutaties worden veroorzaakt. Het Patani-laboratorium aan het Crick Institute is toonaangevend voor het kweken van astrocyten en andere cellen van het zenuwstelsel uit menselijke geïnduceerde pluripotente stamcellen.
"Ons groeiend begrip van de biologie van de vroege ziekte brengt ons dichter bij het vinden van nieuwe manieren om ALS te behandelen," zegt Dr Rickie Patani, hoofd van het Crick's Human Stem Cells and Neurodegeneration Laboratory, consulent-neuroloog bij het National Hospital for Neurology and Neurosurgery en lid van het UCL Queen Square Motor Neuron Disease Centre. "Het is bij de oorsprong van deze 'ster'-cellen dat we cruciale veranderingen kunnen ontdekken die de ziekte aandrijven."

Vertaling: Fabien
Bron: Neuroscience News & Research
Originele tekst: Francis Crick Institute