Preventie van spieratrofie kan ALS-patiënten helpen levenskwaliteit te behouden.

Als de motor neuron input naar de motorische eindplaat (zie afbeelding) wegvalt, atrofiëren de spieren. Packard wetenschappers hebben mogelijks een manier gevonden om de spier-functie in ALS-patiënten in stand te helpen houden.

Het wegsmelten van spieren is één van de kenmerken van ALS. Zonder stimulatie van motorische neuronen, en zonder de resulterende beweging, atrofiëren spieren langzaam. Aangezien dit wegsmelten zo nauw gekoppeld is aan ALS, begonnen wetenschappers zich af te vragen of de toxiciteit van mutaties als SOD1, spiercellen beïnvloedt, zoals ze dit het geval is bij motorische neuronen en astrocyten.

Een studie gepubliceerd in Cell Metabolism van deze maand door Packard wetenschapper Don Cleveland, een neurowetenschapper aan de Universiteit van Californië, San Diego, vond dat spieratrofie secundair, het gevolg, was van neurodegeneratie. Ze identificeerden echter door hun experimenten, een mechanisme dat zou kunnen bijdragen tot het behoud van spierfunctie ondanks de neurodegeneratie. Hoewel verbeterde spierfunctie in muizen niet de levensduur verlengt, lijkt het de levenskwaliteit te verbeteren.

"We wilden weten hoe mitochondriën, die de energiecentrales van de cel zijn, bijgedragen aan SOD1-gemedieerde toxiciteit in die celtypes die het meest getroffen zijn in de ALS-pathogenese," zei Sandrine Da Cruz, een postdoc in Cleveland's lab en mede-eerste auteur van de recente studie. "Onze resultaten geven aan dat de spieren niet het primaire doel van deze toxiciteit waren."

Toch wees ze erop dat vermindering van de spieratrofie in ALS-patiënten op een dag een optie kan zijn om het algehele welzijn te verbeteren.

Wat zij deden.
Da Cruz, Cleveland, en collega’s zoemden in op een proteïne genaamd PGC-1α, die het aantal en de activiteitniveaus van mitochondria in spiercellen kan verhogen. Eerdere experimenten hebben gewerkt op mitochondriën als de focus van toxiciteit van mutaties in SOD1, maar onderzoekers wisten niet of de mitochondria in de spiercellen dezelfde toxische effecten van mutante SOD1 als in de motorische neuronen en astrocyten vertoonden. Als SOD1 mutaties zouden leiden tot mitochondriale toxiciteit in de spiercellen, dan zou de toename van de mitochondriën en het activeren ervan door het gebruik van PGC-1α, de loop van de ziekte moeten vertragen en de levensduur verhogen.

Startend met een mutant SOD1 muismodel, hebben de onderzoekers sommige van deze muizen gefokt met muizen die extra PGC-1α eiwit produceren. De mutant SOD1/PGC-1α  muizen had vijf tot acht keer hogere niveaus van PGC-1α. Over het algemeen, was de gekoppelde mitochondriale respiratoire activiteit in de spieren van PGC-1α dieren aanzienlijk verhoogd, wat aangeeft dat zij drie keer zoveel energie in de vorm van ATP als de mutant SOD1 muizen, produceren. Deze verschillen blijven bestaan zelfs in het laatste stadium van de ziekte.

Om te bepalen of verhoogde mitochondriale activiteit leidde tot verbeterde musculair uithoudingsvermogen en motorische activiteit, hebben Cleveland en collega's de mutant SOD1 muizen met de mutant SOD1/PGC-1α muizen vergeleken met behulp van een verscheidenheid aan testen, inclusief tandwiel, loopband en elektrische stimulatie-geïnduceerde spiervermoeidheid. De SOD1/PGC-1α muizen liepen twee keer zo ver op de loopband, en liepen bijna drie keer zo ver op een tandwiel terwijl ze symptomen van ALS vertoonden. Hoewel toegenomen PGC-1α activiteit spierdegeneratie voorkomt, had het niet hetzelfde effect op neurodegeneratie. Toen Da Cruz en collega's de klassieke kenmerken van neurodegeneratie in de mutant SOD1/PGC-1α muizen onderzochten, vonden ze dat de expressie van PGC-1α niets verandert aan het leeftijdsafhankelijk verlies van neuromusculaire denervatie, grote motor axonen en motorische neuronen van het ruggenmerg zoals gezien in de mutant SOD1 muizen. De verhoogde PGC-1α activiteit verlengde ook niet de levensduur van de muizen.

"Doordat er meer mitochondriën zijn, is er minder spierdegeneratie en -atrofie zelfs in het laatste stadium van de ziekte in het mutant SOD1 muismodel," zei Da Cruz. "Degeneratie en atrofie van de spieren zijn enkele van de belangrijkste symptomen van ALS in zowel muizen als patiënten."

Focus op kwaliteit.
Ondanks het feit dat er geen belangrijke veranderingen zijn in levensduur bij verhoogde PGC-1α activiteit, noteerden de onderzoekers een verhoogde capaciteit van de dieren om laag intensieve spiertaken uit te voeren, zoals vrijwillig lopen. Zelfs tijdens een symptomatisch laat stadium van de ziekte, wanneer de mutant SOD1 muizen sterk verminderd musculair uithoudingsvermogen hadden, behielden de mutant SOD1/PGC-1α muizen nog steeds een aanzienlijk verhoogd musculair uithoudingsvermogen. Een medicijn dat de PGC-1α activiteit bij de mens kan verhogen, kan een potentiële behandeling ter voorkoming van spierverlies en spierfunctie bij patiënten in de symptomatische fase van de ziekte zijn.

Traditioneel, zei Da Cruz, waren meeteindpunten gericht op verlenging van de levensduur, veel meer dan op de kwaliteit van het leven. Met alleen Riluzole, goedgekeurd door de FDA, om ALS te behandelen, is het misschien tijd om te beginnen om ook te kijken naar het verbeteren van de levenskwaliteit van de patiënten, merkte ze op.

"Dat is de boodschap van de studie: door het exprimeren van PGC-1 α, kunnen we spierprestaties verbeteren. Het doel zou zijn om een medicijn te vinden dat specifiek niveaus van PGC-1 α verhoogt om de spierfunctie en het algehele welzijn van patiënten te verbeteren" zei Da Cruz. "Deze drug zou neurodegeneratie in ALS niet voorkomen, maar heeft het potentieel om spieratrofie te verminderen en het functioneren en de kwaliteit van leven bij patiënten te verbeteren."

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Packard Center