Zonder sleutelproteïne verschrompelen synapsen

Deze synaps structuur is van een muis die in laboratoriumomgeving gecreëerd werd en die de proteïne biglycan ontbeert.  Dergelijke muizen ontwikkelen aanvankelijk normale zenuwverbindingen, maar vanaf vijf weken na de geboorte worden de synapsen daarvan waarschijnlijk uiteengedreven in gefragmenteerde resten van hun aanvankelijke vorm.  (Bron : Fallon Lab Brown University)

BROWN (Rhode Island USA) –  De rol van een belangrijk proteïne bij het verbinden van zenuwen en spieren zou kunnen leiden naar behandelingen van aandoeningen zoals ALS.

Bij het ontbreken van de proteïne biglycan beginnen neuromusculaire verbindingen in muizen uiteen te vallen ongeveer vijf weken na de geboorte, dat blijkt uit een nieuwe studie geleid door onderzoekers van de  Brown University en gepubliceerd in de Journal of Neuroscience.

Door opnieuw biglycan toe te voegen werd het verlies van synaptische stabiliteit in de celcultuur mee hersteld.

De synaptische structuren in muizen met gebrek aan biglycan (onderste rij) lijken discontinue te zijn vergeleken met de synaptische structuren bij normale muizen (bovenste rij). (Bron : Fallon Lab, Brown University)

Het onderzoek zou van belang kunnen zijn voor pogingen om MND ziekten zoals ALS en PMA te behandelen.

“Datgene wat neuromusculaire verbindingen seconde na seconde doen is essentieel om het brein toe te laten om beweging te sturen en zij zijn ook belangrijk voor de lange termijn gezondheid van zowel de spieren en de motorische neuronen,” zegt Justin Fallon, professor neurowetenschappen en de senior onderzoeker van de studie.

“Een behandeling die synapsen onderhoudt en ondersteunt zou de gezondheid van motorische neuronen en van spieren kunnen bevorderen.”

In vroeger werk, bewees Fallon, als lid van het Brown Institute for Brain Science, dat bij muizen die drager zijn van dezelfde genetische mutatie als Duchenne patiënten, biglycan de werking bevordert van een ander natuurlijk proteïne, utrofine, dat in staat is om op aanzienlijke wijze de spierdegradatie te reduceren waarvan patiënten lijden. Utrofine neemt in essentie de rol over van dystrofine, de proteïne dat door Duchenne patiënten niet kan worden geproduceerd.

Nu heeft de onderzoeksgroep van Fallon een andere belangrijke rol gevonden voor biglycan. In de nieuwe studie, gedeeld met meerder instituten, werd door hoofdonderzoeker Allison Amenta en haar team van wetenschappers vastgesteld dat biglycan een receptor-enzyme die MuSK genoemd wordt in verbinding opneemt en op die manier helpt activeren en sturen. MuSK heeft een direct ingrijpende en beherende regulerende inwerking op andere proteïnen en stabiliseert de neuromusculaire verbinding.

Muizen die gekweekt worden voor hun gebrek aan biglycan ontwikkelen aanvankelijk normale zenuwverbindingen, maar ongeveer vijf weken na de geboorte vervallen de synapsen meer dan waarschijnlijk tot fragmenten van hun vorige structuur. In experimenten zagen de wetenschappers dat tot 80 percent van de synapsen bij die bepaalde muizen onstabiel werden.

Muizen zonder biglycan vertoonden ook andere structurele tekortkomingen zoals misgeplaatste neurotransmitters en extra onnodige plooien nabij van synapsen.

“Wij denken dat het heel waarschijnlijk is dat die plooien overblijfselen zijn van vorige locaties van synapsen die verschrompelt zijn,” schrijven de auteurs in hun verslag.

Amenta, Fallon en hun team hebben ook ontdekt dat bij muizen zonder biglycan op de plaatsen van neuromusculaire verbindingssynapsen de niveaus van MuSK verminderd waren met een factor van meer dan tien. In een ander experiment stelden zij vast dat bijvoegingen van verbindende biglycan de stabiliteit van synaptische structuren konden redden in systemen van model celculturen.

Relevantie voor MND ziekten zoals ALS

“De bevindingen dragen er toe bij om over te gaan op het testen van biglycan als een potentiële therapie in dierlijke modellen van MND ziekten,” stelt Fallon.

“Wij stellen voor dat biglycan een proteïne therapie zou kunnen zijn voor MND ziekten als PMA en ALS omdat het systematisch als een extracellulaire proteïne kan toegediend worden die werkt als stabilisator van de neuromusculaire verbinding,” zegt Fallon.

Naast Fallon en Amenta werkten ook andere onderzoekers mee aan het project, zij behoren bij Brown, maar ook bij Miami, Georigia, Houston als universiteiten en ook bij Lifecell Corp. en bij het Nationaal Instituut voor Tand- en Craniofaciaal Onderzoek.

In 2010 wees Brown via licensie het intellectueel eigendom van Fallon toe aan de opgestarte firma Tivorsan Pharmaceuticals uit Providence Rhode Island.  Tivorsan bereidt zich nu voor op menselijke trials met biglyan en heeft daarvoor fondsen gekregen van de Muscular Dystrophy Association MDA.

The National Institutes of Health and the Muscular Dystrophy Association funded the research.

Het Nationaal Instituut voor Gezondheid en MDA financieren het onderzoek.

Meer nieuws van Brown Universiteit : http://news.brown.edu/

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: Futurity