De gevestigde orde in vraag stellen via de innovatie van het klinisch onderzoek naar amyotrofische laterale sclerose

Samenvatting
De ontwikkeling van effectieve behandelingen voor amyotrofische laterale sclerose (ALS) heeft steeds hinder ondervonden van de heterogeniteit van de ziekte, van een beperkte kennis van de onderliggende pathofysiologie en van methodologische ontwerpuitdagingen. In dit artikel hebben we twee hoofdthema’s bij het ontwerp van cruciale klinische fase 3-studies over ALS geëvalueerd: (1) de selectie van patiënten en (2) de analytische strategie. We hebben potentiële oplossingen besproken met het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA). We beoordelen verscheidene ontwerpoverwegingen met behulp van gegevens van vijf placebogecontroleerde klinische studies (N = 988), vier op een populatie gebaseerde cohorten (N = 5.100), en 2.436 patiënten die placebo toegewezen kregen. De gegevens waren afkomstig uit de PRO-ACT-database. De validiteit van elke voorgestelde ontwerpwijziging werd bevestigd door middel van simulatie en geïllustreerd voor een hypothetische setting. Vergeleken met een klassiek onderzoekontwerp reduceren de voorgestelde ontwerpwijzigingen de staalgrootte met 30,5% en de blootstellingsduur aan placebo met 35,4%. Met behulp van prognostische overlevingsmodellen kunnen we het potentieel creëren om een grotere proportie van de populatie te includeren en de veralgemeenbaarheid te maximaliseren. We bieden een flexibel ontwerpraamwerk dat de duurtijd van het onderzoek op natuurlijke wijze aanpast wanneer er inaccurate veronderstellingen zijn gedaan in de ontwerpfase, bijvoorbeeld met betrekking tot de rekrutering en de overlevingsratio. In geval van nutteloosheid wordt de opvolgingstijd ingekort en de blootstelling van patiënten aan ineffectieve behandelingen of placebo tot een minimum beperkt. Voor ziektes zoals ALS zijn het optimaliseren van het gebruik dat wordt gemaakt van de bronnen, het uitbreiden van de criteria om in aanmerking te komen en het tot een minimum beperken van de blootstelling aan nutteloze behandelingen en placebo cruciaal voor de ontwikkeling van effectieve behandelingen. De ontwerpwijzigingen die we voorstellen, bieden de kans om belangrijke valkuilen te omzeilen en kunnen dienstdoen als blauwdruk voor toekomstig klinisch onderzoek met deze populatie.

Vertaling: Bart De Becker
Bron: Neurology