De levensloop van een geneesmiddel

17-09-2007

Wat werd er ons in grote maten duidelijk gemaakt?

- dat er een lange periode nodig is om een nieuw geneesmiddel op de markt te brengen (elk geneesmiddel moet opgestart worden volgens de Europese richtlijnen).

- de kostprijs die wij als consument betalen is niet alleen voor het farmaceutisch bedrijf, andere tussenpersonen hebben hier ook hun procent op.

De levensloop van een geneesmiddel.

Min 10 jaar voor de ontwikkeling

Kostprijs: ‘850 miljoen euro’/ geneesmiddel

Wat is een geneesmiddel?

Een geneesmiddel (of medicijn) is een chemische stof die een bepaalde, gewenste werking op het (dierlijk of menselijk) lichaam uitoefent. De wetenschap van de geneesmiddelen heet farmacologie of geneesmiddelenleer. Het voorschrijven van geneesmiddelen wordt ook wel farmacotherapie of geneesmiddelentherapie genoemd.

Veel geneesmiddelen hebben een plantaardige, dierlijke of andere biologische oorsprong maar de meeste worden tegenwoordig synthetisch gemaakt.

Een geneesmiddel dient niet enkel om te genezen, maar dient ook om:

- diagnose stellen

- preventief te werken

- als pijnstiller

- verdoving

2000 v. Ch => Oude Egyptische geneesmiddelen: gebruik van zalven, inhalatieproducten

en pillen. Men kende opium, lijnzaad, cannabis en senna.

Oude Grieken en Romeinen => gebruiken planten en kruiden.

Middeleeuwen => gebruik van opium als anestheticum

1500 n. Ch Arabische geneeskunst => medicijnen op basis van planten en mineralen.

1675 => ontdekking micro-organismen

18e – 19e eeuw => - microscopische revolutie

- 1ste vaccinatie door E. Jenner

- Pasteur – Koch: ontdekking van Micro Organismen als oorzaak van infecties.

1840 => ontdekking van ether, chloroform en cocaïne als verdovende middelen.

1856 => G. Mendel ontdekt de overervingwetten

20e eeuw => ontdekking nieuw geneesmiddel (Penicilline => Fleming)

1953 => James Watson en Francis Crick beschrijven de structuur van DNA

1975 => ontwikkeling van de techniek om antistoffen te maken via biotechnologie

1980 => moderne biotechnologie maakt gebruik van de techniek “recombinant DNA technologie”. Het micro-organisme E. Coli wordt gebruikt om menselijke insuline te produceren.

1982 => eerste recombinant geneesmiddel op de markt verkrijgbaar

2001 => het “ Human Genome Project” wordt afgewerkt.

 

Wat vooraf gaat aan het zoeken naar en de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen:

- Het verwerven van kennis over werkingsmechanismen van ziekte

- Fundamenteel wetenschappelijk onderzoek gebeurt voor een groot deel op universitair niveau en in de privésector

- Geneesmiddelenbedrijven ontwikkelen 90 % van alle geneesmiddelen.

Totale duur: ongeveer 13 jaar.

 

STAP 1 : Ontdekking nieuwe moleculen (10.000 moleculen) => 2,9 jaar

De zoektocht naar een nieuw geneesmiddel wordt wel eens vergeleken met het zoeken naar een naald in een hooiberg. Of nog meer precies: het zoeken naar 2 naalden in twee hooibergen. Enerzijds moet men in een ziekteproces een aangrijpingspunt identificeren waarvan men denkt dat, indien men hier een wijziging op kan aanbrengen, men het verloop van de ziekte gaat kunnen wijzigen. Anderzijds moet men de geschikte chemische verbinding (nieuwe molecule) kunnen maken die op dit aangrijpingspunt zou kunnen inwerken. Tot slot moet de invloed van de nieuwe molecule op het aangrijpingspunt tot gevolg hebben dat de ziekte of het ziekteverloop ook daadwerkelijk wordt beïnvloed.

In het menselijk lichaam spelen proteïnen een zeer belangrijke rol, ook bij het ontstaan van ziekteprocessen. Het zijn eigenlijk zowat de belangrijkste sleutels tot het begrijpen van ziekteprocessen en het zoeken naar oplossingen.

De laatste decennia is er een nieuwe benaderingswijze, men tracht de aangrijpingspunten te zoeken op het niveau van de genen. De genen bevatten al de erfelijke informatie die nodig is voor de aanmaak van de bewuste proteïne. Men gaat ook de proteïne zelf op een andere manier bestuderen. Naast de studie van de structuur op zich kijkt men ook meer en meer naar de interacties die optreden tussen de verschillende proteïnen.

Al deze technieken en benaderingswijzen worden gebruikt om aangrijpingspunten te zoeken waarop een geneesmiddel eventueel zou kunnen inwerken.

STAP 2 : Preklinisch onderzoek (250 moleculen) => 1,5 jaar

Dit wil zeggen de fase waarin producten worden getest in weefselculturen en bij dieren.

Waar mogelijk gebruiken we onze toevlucht tot alternatieve methoden die geen gebruik maken van levende dieren en we zoeken actief verder naar middelen om het gebruik van dieren te verminderen. De alternatieven die we gebruiken zijn geïsoleerde eiwitten - enzymen, hormoonreceptoren, neurotransmitterreceptoren – celculturen, weefselstudies en computermodellen, die voornamelijk gebruikt worden in de vroege stadia van het onderzoek.

Tijdens de fase van het preklinisch onderzoek gaan er verschillende aspecten onderzocht worden. Dit gebeurt zowel in vitro (celculturen) als in vivo (dieren). Men doet onderzoek naar de veiligheid en toxiciteit, mutagenese, gentoxiciteit, oncogenese, studies naar voortplanting en reproductie, teratogense en locale (in)tolerantie. Verder doet men onderzoek naar het chemische aspect (zuiverheid, stabiliteit), de mogelijke werkingsmechanismen (komt het middel werkelijk tegemoet aan de noden gedefinieerd tijden het fundamenteel onderzoek), de farmaceutische aspecten (toedieningswijze), de farmacokinetische aspecten (absorptie, metabolisatie), farmodynamische aspecten en productie.

STAP 3 : Klinisch onderzoek: We bevinden ons in de fase waarbij een geneesmiddel bij de mens wordt onderzocht. Elke klinische studie vindt plaats onder strikt medisch toezicht. Vooraleer een studie kan starten moet ze eerst worden goedgekeurd door een ethisch comité. Bij elke studie worden internationale richtlijnen gevolgd die de veiligheid van de deelnemer garanderen. Iedereen die deelneemt aan een studie doet dit op vrijwillige basis en kan op elke ogenblik zijn deelname stop zetten. Er zijn verschillende soorten van studies met een verschillend studieopzet mogelijk. Er is echter één soort van studie die men als de “gouden standaard” beschouwt: de gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Hier worden de deelnemers geselecteerd op basis van protocol: in –en exlusiecriteria. Deze studie is gerandomiseerd en dubbelblind (met placebo). Gemiddeld worden er 30-80 studies gedaan voor de registratie.

Men begint met zeer kleine groepjes vrijwilligers:

=> fase 1: 20 – 100 gezonde vrijwilligers (duur 18 m)

       fase 2: 100 – 500 patiënten (duur 18 m)

       fase 3: 1000 – 5000 patiënten ( duur 2.5 tot 4 jaar)

Bij fase 1 is het doel vooral de veiligheid bepalen van het geneesmiddel. In de eerset fase sneuvelen de middelen vooral omwille van farmacokinetische proplemen en toxicologische problemen. Ook commerciële redenen zoals de toedieningsvorm of dosering die niet aantrekkelijk is op de markt, …

Tijdens De fase 2-studies gaat men ook kijken of de vooropgestelde idee ook in realiteit vertaald wordt. Men gaat het theoretisch model met andere woorden toetsen aan de werkelijkheid.

Tijdens fase 3 wordt een geneesmiddel bij zeer grote groepen patiënten onderzocht. Het gaat dan om internationale studies.

75% van de geneesmiddelen die sneuvelen in deze fase doen dit door gebrek aan doeltreffendheid en/of veiligheid en door onaanvaardbare nevenwerkingen.

De resultaten van één studie mag men nooit alleenstaand bekijken, ze zijn een deel van een groter geheel. Een resultaat kan nooit als dusdanig worden geïnterpreteerd het moet steeds vergeleken worden met andere studies en in een bredere context geplaatst worden.

Gezondheidseconomische studies worden meer en meer door de overheid gevraagd in het totale pakket van de studies. Men moet aantonen dat een geneesmiddel geen grote meerkost gaat opleveren wanneer het terugbetaald gaat worden, dit in het kader van een rationeel gebruik van de budgetten.

STAP 4 : We bevinden ons in de fase dat een geneesmiddel geregistreerd wordt, dit wil zeggen op het ogenblik dat het bedrijf een vergunning vraagt aan de betrokken overheden om het geneesmiddel in de handel te brengen. Na deze procedure zal men nog een prijs en terugbetaling moeten krijgen vooraleer het betrokken geneesmiddel ook effectief kan verkocht worden. Op dit ogenblik zijn er verschillende registratieprocedures mogelijk. 

*  De Europese Procedures

*  Gecentraliseerde Procedure: CP (Centrilised Procedure)

*  Wederzijdse Erkenningsprocedure: MRP (Mutual Recognition Procedure)

*  Decentrale Procedure (nov 2005) : DP (Decentrilised Procedure)

*  De Nationale Procedure

Twee vormen van Europese procedure worden het meest toegepast. Eén ervan is deze van wederzijdse erkenning waarbij één referentielidstaat het dossier grondig bestudeert en goedkeurt, waarna de andere lidstaten hun goedkeuring kunnen toekennen op basis van het oordeel van deze referentielidstaat. Een tweede procedure is de centrale procedure, waarbij de beoordeling van een geneesmiddel gelijktijdig voor heel de Europese Unie gedaan wordt door één centrale Europese instantie, de EMEA.

De inhoud van een registratiedossier wordt wettelijk bepaald en er zijn vijf modules waarin alle beschikbare informatie over het geneesmiddel terug te vinden is.

De inhoud van de wetenschappelijke bijsluiter is ook wettelijk bepaald. Dit geldt eveneens voor de patiëntenbijsluiter.

Nadat het registratiedossier werd ingediend en desgevallend goedgekeurd werd, heeft de firma de toelating om het geneesmiddel in de handel te brengen. Vooraleer dit gebeurt zal nog wel een prijs en in de meeste gevallen een toelating tot teugbetaling gevraagd worden. Als het geneesmiddel dan op de markt is, moet het registratiedossier nog continu verder aangevuld worden met nieuwe gegevens als die beschikbaar zijn. Het bedrijf dat het geneesmiddel in de handel brengt zal een aantal verantwoordelijken aanduiden voor de verder opvolging van een aantal aspecten ( zoals bijvoorbeeld verantwoordelijk apotheker, arts, …), ook moeten een aantal procedures duidelijk vooraf vaststaan.

De registratieprocedures duurt ongeveer 1,3 jaar.

STAP 5: Prijs en terugbetaling => duur ongeveer 1,5 jaar

Het geneesmiddel komt bij de patiënt terecht via de groothandel en de apotheker (ambulante markt). Samenstelling van een prijs voor geneesmiddelen onder de 24 euro, zonder geplafonneerde marge.

 => Prijs: 56, 56% => geneesmiddelenbedrijf

                   13,1% => Marge van de groothandelaar

                   31% => Marge van de apotheker

                   6% => BTW

Voor geneesmiddelen boven de 24 euro, gelimiteerde marge voor apotheek en groothandel

 => Prijs: 67 % => geneesmiddelenbedrijf

De marges van apotheek en groothandel zijn begrensd

Prijs van geneesmiddelen in ziekenhuizen: Geneesmiddelenbedrijf factureert dezelfde prijs aan een ziekenhuis als aan een groothandel. Vermits er geen tussenkomst is van een groothandel valt de marge van de groothandelaar weg.

De prijs van een geneesmiddel reflecteert in de eerste plaats de investeringen in dit geneesmiddel. De prijs wordt nadien aangepast aan de situatie in een bepaald land.

=> Prijsverschillen: probleem van de parallelle in- en uitvoer.

=> gevolgen: minder garantie kwaliteit

       Veiligheid van de patiënt in gedrang

       Verhoogd risico op fraude en namaakproducten.

Vooraleer een bedrijf een voorstel tot terugbetaling indient zal er eerst grondig overleg gebeuren met een aantal partners. Dit om te garanderen dat het voorstel zo goed mogelijk tegemoet komt aan de bestaande klinische noden. Men vraagt niet zomaar een terugbetaling aan voor een nieuw geneesmiddel. Het is de bedoeling dat een bedrijf een voorstel doet dat dan al dan niet door de CTG (commissie tegemoetkoming geneesmiddelen) en door de overheid wordt aanvaard. Hierna volgt een hele terugbetalingprocedure.

De terugbetalingprocedure duurt ongeveer 180 dagen

STAP 6: Lancering duurt ongeveer 7 à 9 jaar

Wanneer een geneesmiddel in de handel verkrijgbaar is, wordt daar heel wat rond gecommuniceerd.

 => communicatie met arts en apotheker

doel: overbrengen van wetenschappelijke en praktische info van geneesmiddelen op maat van arts/apotheker door een bezoek van de medisch afgevaardigde of door het verspreiden van brochures publicaties en het plaatsten van advertenties in medische tijdschriften.

 => monsters of productstalen geven

doel: arts en patiënt vertrouwd maken met het gebruik van een nieuw geneesmiddel.

 => De communicatie rond geneesmiddelen voor geneesmiddelen op voorschrift. Hiervoor geldt dat informatie naar het groot publiek verboden is.

 => Communicatie rond geneesmiddelen die zonder voor geneesmiddelen die zonder voorschrift te verkrijgen zijn. Hiervoor geldt dat communicatie naar het grote publiek wel toegestaan is met respect voor een aantal regels.

Op het einde van de levenscyclus van een geneesmiddel verliest een bedrijf het patent op dit geneesmiddel. Op dat ogenblik kunnen generische middelen op de markt komen.

 

WAAROM KOST HET ZOVEEL GELD?

 => Je moet meer studies ondernemen dan vroeger

 => Je hebt meer vrijwilligers nodig