De neus weet

Nasale biopsieën kunnen de ontwikkeling van nieuwe medicijnen om ALS te behandelen, versnellen

De ontwikkeling van medicijnen is een duur en tijdrovend proces. Het kan langer dan een decennium nemen en honderden miljoenen dollars kosten om een nieuw farmaceutisch product op de markt te brengen. Vele van de samenstellingen die in het begin gescreend worden als potentiële medicijnen werken niet zoals voorzien op het doel orgaan systeem, wat de kost enkel verhoogt.

Het ontwikkelen van medicijnen voor ziekten van het zenuwstelsel zoals ALS voegt er een bijkomende laag van moeilijkheid aan toe. Om te bepalen of een samengesteld product daadwerkelijk handelt op het juiste doel, testen onderzoekers dikwijls de potentiële medicijnen op cellen die genomen werden van biopsieën van het doel. Potentiële medicijnen voor ALS zouden dan getest moeten worden op biopsieën van het brein, welke moeilijk en  duur te verkrijgen zijn.

“Een van de grote horden in de neurologische ontdekking van medicijnen is aan te tonen dat het medicijn dat bij een rat werkt ook werkt bij een patiënt. Het probleem is dat de beschikbaarheid van het weefsel er gewoon niet is. Bij ratten die specifiek gekweekt worden voor ALS onderzoek is het makkelijker een biopsie uit te voeren op het brein om te zien of een medicijn werkt zoals het verondersteld wordt te doen. Biopsieën van het brein bij ALS patiënten zijn veel ingewikkelder. Het is een groot, groot probleem,” zei Rita Sattler, een Packard Center neurowetenschapper aan Johns Hopkins University, die een nieuwe studie publiceerde in Experimental Neurology dat ontdekte dat een biopsie van het nasale olfactoire epithelium gebruikt kon worden om met succes nieuwe CNS medicijnen te testen voor een schaal van neurologische ziekten, ALS inbegrepen.

Een goed vervangmiddel uitpuren
Sattler, samen met Packard Center Directeur Jeffrey Rothstein, kreeg een belangrijk inzicht van een wetenschapper die werkt aan het vaststellen van moleculaire merkers voor schizofrenie. In plaats van een dure en gevaarlijke biopsie van het brein te gebruiken, ontdekte de onderzoeker dat cellen van het nasale olfactoire epithelium in de bovenste helft van het neusgat vele van dezelfde eiwit doelen zoals breinweefsel bevatten. Een nasale biopsie, speculeerden de onderzoekers, zou wel eens een goede vervanger kunnen zijn voor neurale biopsieën.

Sattler en Rothstein's meest recente studie, gepubliceerd in Experimental Neurology, voorziet steun aan deze hypothese. De wetenschappers vergeleken de werking van thiamphenicol, een medicijn met bekende CNS werking in het nasale epithelium en het breinweefsel bij muizen, en testten dan of het activiteit zou tonen in het menselijke nasale weefsel van een biopsie. Thiamphenicol vermindert de buitencellulaire niveaus van de neurotransmitter glutamaat door de werking te stimuleren van een enzyme bekend als EAAT2/GLT-1 dat in essentie het surplus aan glutamaat wegdeemstert. Voorafgaande studies hebben aangetoond dat ALS patiënten een teveel hebben aan glutamaat in de ruimtes omheen hun neuronen.

Het verkrijgen van de menselijke nasale biopsie was makkelijk en redelijk goedkoop. “Het is een heel niet-invasieve procedure. Het neemt ongeveer tien minuten om dit weefsel te verkrijgen. Het wordt gedaan onder plaatselijke verdoving, en enkel een heel kleine staal wordt genomen,” zei Sattler. Vergelijk dit met een biopsie van het brein, wat een risicovolle chirurgische ingreep is.

Dertig gezonde menselijke vrijwilligers namen deel in een Fase 1 klinisch proces van thiamphenicol. Zes deelnemers kregen een placebo, 12 kregen 750 mg/dag thiamphenicol, en 12 kregen 1500 mg/dag. Voor het proces begon, werden nasale biopsieën van één kant van de neus verkregen. De ernstigste nevenwerkingen van de biopsie waren pijn en gering bloeden van het biopsie gebied. Na het twee wekenlange proces werd een tweede biopsie uitgevoerd op het andere neusgat, en het ruggemerg werd afgetapt om te bepalen hoe goed thiamphenicol door het brein opgenomen werd.

Sattler en haar collega's toonden aan dat thiamphenicol op dezelfde manier inwerkt op het nasale olfactoire epithelium als op CNS stalen. Het medicijn stimuleerde EAAT2/GLT-1 om glutamaat te drenken zowel in de menselijke nasale stalen, als in die van de muis, net zoals het dat deed in de stalen van het brein van de muis. EAAT2/GLT-1 in het nasale weefsel van de biopsie toonde niet evenveel activiteit als in de neurale stalen, wat betekent dat onderzoekers niet altijd juist kunnen zeggen hoe goed het medicijn werkte, uitgaande van de nasale stalen alleen. Desondanks konden Sattler en haar collega's zien hoe thiamphenicol deed wat het moest doen: de activiteit van EAAT2/GLT-1 vermeerderen.

Uitkijken naar wat komt
Het gebruik van nasale biopsieën is geen magische kogel om medicijnen te ontwikkelen om ALS te behandelen. Maar het vereenvoudigt een van de grootste taken bij het op de markt brengen van een nieuw medicijn. Gebruikmakend van de makkelijk-te-verkrijgen en relatief goedkope stalen van het nasale olfactoire epithelium, kunnen onderzoekers bepalen of een medicijn op dezelfde manier ageert bij mensen, als in celculturen en dierlijke studies.

“Het nasale weefsel is een aangrenzend weefsel, zodat er niet altijd een duidelijk verband is tussen wat we zien in de biopsie en wat we zien in de CNS. Hoewel we weten dat CNS eiwitten uitgedrukt zijn in dit weefsel, en dat ze  overeenkomstig reageren op die medicijnen, kunnen we niet echt bewijzen dat wat we in het nasale weefsel zien echt gebeurt in de CNS. Het is nog geen optimale biomerker,” zei Sattler.

Toch, zegt Sattler, zouden nasale biopsieën de ontwikkeling van nieuwe medicijnen kunnen versnellen voor een resem neurologische ziekten naast ALS, inbegrepen de ziekte van Huntington en multiple sclerose.

- Carrie Arnold  

Vertaling: Eric De Keyser

Bron: Packard Center