Detailbeelden van een molecule die in verband wordt gebracht met ALS kunnen de deur openen tot nieuwe therapieën

Voor het eerst hebben wetenschappers een goed zicht op de structuur van een molecule die in verband wordt gebracht met amyotrofische laterale sclerose (ALS) en verscheidene andere neurodegeneratieve ziektes. De wetenschappers van het Medical Research Council (MRC) Laboratory for Molecular Biology in Cambridge in het VK die deze studie leidden, beweren dat deze ontdekking de doelgerichte ontwikkeling van nieuwe medische interventies en diagnostische tests mogelijk kan maken.

ALS wordt gekenmerkt door de aftakeling van neuronen die de spierbewegingen die gepaard gaan met onder andere lopen, spreken, kauwen en ademen controleren. Er bestaat geen remedie en er is ook geen effectieve behandeling om het ziekteverloop te vertragen of een halt toe te roepen.

De oorzaak van ALS blijft voorlopig onbekend. We weten wel dat de abnormale klontering van het eiwit TDP-43 in zenuwcellen een bepalend pathologisch kenmerk van ALS vormt. De TDP-43-klonters zijn ook typerend voor frontotemporale degeneratie (na de ziekte van Alzheimer de meest gangbare vorm van degeneratie met vroege aanvang). Ze zijn ook gangbaar bij andere neurodegeneratieve ziektes zoals Alzheimer en Parkinson.
TDP-43 komt voor in gezonde cellen in het hele lichaam, maar in de hersenen van patiënten met deze ziektes vormt het 'aggregaten'.

Wetenschappers zijn zich hier al langer van bewust, maar het potentieel om deze informatie om te zetten in behandelingen bleef tot nog toe grotendeels onbenut omdat de moleculaire structuur van de TDP-43-aggregaten een raadsel bleef.

Nu echter heeft een ploeg wetenschappers van het MRC Laboratory for Molecular Biology in samenwerking met onderzoekers van het Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science en de Aichi Medical University in Japan cryo-elektronmicroscopie toegepast om zicht te krijgen op de moleculaire structuur van TDP-43-aggregaten uit de hersenen van twee ALS-donors.

De studie kreeg steun van de Medical Research Council en verscheen in het tijdschrift Nature. Ze ontdekte voorheen onbekende structurele kenmerken zoals een filamentachtige vouw in de vorm van een dubbele spiraal.

De structuur van dit TDP-43 strookte met de structuur van stalen uit andere hersengebieden van beide individuen, maar verschilde van de structuur die werd blootgelegd in eerdere studies die de TDP-43-aggregaten probeerden te imiteren in een testbuis.

Vroeger dacht men dat de interacties van TDP-43 lijken op de interacties van gelijkaardige eiwitten die in verband worden gebracht met andere neurodegeneratieve ziektes zoals Alzheimer. Onderhavige studie suggereert echter dat de klontering van TDP-43 waarschijnlijk resulteert in andere ziektemechanismen.

Deze unieke structurele kenmerken hebben tot gevolg dat TDP-43 in de hersenen wellicht ook op een unieke manier reageert op diagnostische instrumenten en op geneesmiddelen. De wetenschappers stellen dat deze verschillen kunnen verklaren waarom we ALS met de huidige diagnostische samenstellingen niet zo goed kunnen diagnosticeren. Die samenstellingen zijn namelijk gebaseerd op gelijkaardige eiwitten die in verband worden gebracht met andere neurodegeneratieve ziektes.

De studie opent nieuwe wegen tot de ontwikkeling van behandelingen aan de hand van samenstellingen die zich op de specifieke structurele kenmerken van TDP-43 richten, inclusief de kenmerken die verantwoordelijk zijn voor klontering.

Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon van het MRC Laboratory for Molecular Biology, die de studie leidde, zegt hierover: “Er bestaan geen diagnostische en behandelingsmethodes voor ALS en andere ziektes die verband houden met TDP-43. De eerste stap tot de ontwikkeling van zulke methodes moet er dan ook in bestaan beter inzicht te krijgen in TDP-43 als dusdanig.”

“Nu we weten hoe geklonterd TDP-43 er precies uitziet en wat het precies uniek maakt, kunnen op zoek gaan naar betere manieren om de ziekte vroeg op te sporen.”

“We zijn opgewonden omdat we deze blauwdruk in ons labo kunnen gebruiken om samenstellingen te identificeren die zich binden met unieke locaties op het TDP-43. Zo kunnen we potentiële therapieën identificeren die we dan verder kunnen bestuderen.”

“Onze speciale dank gaat uit naar de ALS-donoren en hun families. Door hun hersenen te onderzoeken, zijn we tot een beter inzicht gekomen in deze vreselijke ziekte.”
Dr. Jo Latimer is hoofd Neurowetenschappen en Mentale Gezondheid aan het MRC, dat de studie van fondsen voorzag. Hij zegt: “Deze bevindingen leveren een belangrijke en broodnodige bijdrage aan onze kennis van ALS en van aanverwante neurodegeneratieve ziektes. De structuur identificeren van een eiwit dat een rol speelt bij ontwikkeling van de ziekte betekent dat we die rol beter kunnen beginnen te begrijpen.”
“We tasten nog steeds in het duister over de oorzaak van ALS, maar onze nieuwe kennis van de structuur van TDP-43 zal de denkwijze van wetenschappers over het ziekteverloop herdefiniëren en hen in staat stellen geheel nieuwe therapeutische en diagnostische benaderingen te ontwikkelen.”

Bron: UK Research and Innovation