Familiale ALS bij de bron behandelen: De introductie van gentherapieën

Naarmate wetenschappelijke onderzoekers nieuwe genetische verbanden met
Amyotrofische Laterale Sclerose blijven ontdekken, zal de opkomst van gentherapieën voor
de behandeling van de neuromusculaire ziekte een ontwikkeling blijven die de komende
jaren in de gaten moet worden gehouden.

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), een progressieve ziekte die zenuwcellen in de
hersenen en het ruggenmerg aantast, wordt gekenmerkt door generatie van bovenste en
onderste motorische neuronen, wat leidt tot verlamming, ademhalingsproblemen en de dood
- meestal binnen 2 tot 5 jaar na het begin. 

In ongeveer 90% van alle gevallen is er geen familiegeschiedenis van de ziekte bekend of is er geen genetische mutatie die verband houdt met ALS. Voor de resterende 5% tot 10% is er wel een bekende familiegeschiedenis van de ziekte, wat de deur heeft geopend voor gentherapie, een gerichte aanpak die mogelijk de negatieve effecten van coderingsfouten kan herstellen of blokkeren.

Gentherapie omvat de toediening van genetisch materiaal aan cellen en de introductie van
functionele kopieën van disfunctionele genen, trofische factoren en andere ziektemodificerende genen, of het stilleggen van schadelijke genexpressie. Enkele
van de meest veelbelovende op gentherapie gebaseerde benaderingen voor ALS tot op
heden zijn antisense oligonucleotiden (ASO's), RNA-interferentie (RNAi) of
genbewerkingstechnologie zoals CRISPR. Hoewel een op genen gerichte therapie voor ALS
de genetische mutaties die de ziekte veroorzaken zou kunnen herstellen, richten de meeste
van de in ontwikkeling zijnde therapieën zich niet rechtstreeks op DNA.

De stand van zaken van de therapieën

Met slechts 4 door de FDA goedgekeurde medicijnen om de ziekte te behandelen, zijn
leiders in de industrie bereid alle opties te onderzoeken. Tot nu toe hebben onderzoekers
bijna 40 verschillende genen ontdekt die verband houden met de ziekte; een grote
meerderheid daarvan is echter niet volledig gevalideerd. "Ze zijn niet allemaal in dezelfde
mate gevalideerd. Sommige zijn gevalideerd, sommige hebben meer validatie nodig, en
sommige zijn gekoppeld aan andere ziekten. De pijplijn is robuust omdat we een enorm
aantal hebben om uit te kiezen," vertelde Kuldip Dave, PhD, senior vice president Research
van The ALS Association, aan NeurologyLive®.

Dave en The ALS Association ondersteunen al jaren gentherapieprojecten, genetische tests
en genetisch advies bij ALS. In 2014 kondigde de organisatie de Amerikaanse tak van
Project MinE aan, een internationaal, grootschalig onderzoeksinitiatief gewijd aan het
ontdekken van genetische oorzaken van ALS. Dat project werd ondersteund door het Center
for Genomics of Neurodegenerative Disease (CGND) van het New York Genome Center.
Om inzicht te krijgen in de relatie tussen mutaties, genexpressie en ziektemechanismen
maakt het CGND gebruik van gegevens van sequencing van het hele genoom met andere
genoomgegevens zoals RNA-sequencing, RNA-eiwitinteracties en DNA-methyleringseiwitten.

"Dat is waar big science in ALS een behoefte heeft erkend - het prospectief verzamelen van
longitudinale klinische informatie die gekoppeld kan worden aan biofluïda die bestudeerd
kunnen worden voor biomarkers, en genetische informatie die bestudeerd kan worden voor
genetische implicaties," zei Mathew B. Harms, MD, universitair hoofddocent neurologie,
Columbia University, en medisch adviseur en directeur van het zorgcentrum, Muscular
Dystrophy Association, in een gesprek met NeurologyLive®.

Hij voegde eraan toe: "Je kunt heen en weer gaan. Verhoogt dit gen de kans op een goede
of slechte prognose? Verhoogt deze genetische mutatie de kans dat je dementie krijgt die
samenhangt met je ALS of met het bulbaire begin van je ALS? We gaan veel leren van het
bestuderen van deze databases."

SOD1 ALS

Van het handjevol gevalideerde doelwitten is de SOD1-mutatie - die ongeveer 12% tot 20%
van de mensen met familiale ALS en 1% tot 2% van de mensen met sporadische ALS treft -
een van de meest intrigerende en veelbelovende therapeutische gebieden. Eén opmerkelijk
middel, Tofersen van Biogen en Ionis, heeft in een fase 3-studie (NCT02623699)
aangetoond het SOD1-eiwit te kunnen verminderen, maar heeft geen verbetering van de
functionele capaciteit laten zien. In de vroege en uitgestelde tofersen-groepen vertoonden
patiënten op het tijdstip van 12 maanden een vermindering van respectievelijk 33% en 21%
in SOD1-eiwit en 51% en 41% in plasma neurofilament licht, een marker van neuronale
schade. Ondanks het bereiken van het beoogde doel werd er geen statistisch significante
verandering waargenomen op de Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R;
verschil, 1,2 punten; P = .97).

APB-102 van Apic Bio is een andere hoopgevende SOD1-kandidaat. Het middel is een
recombinante AAVrh10-vector die een anti-SOD1 kunstmatig microRNA tot expressie
brengt, waardoor de productie van het gemuteerde eiwit wordt verminderd en hopelijk de
overleving of de motorische functie verbetert. Nadat de FDA een aanvraag voor een nieuw
geneesmiddel had goedgekeurd, startte het bedrijf een fase 1/2b multicenter, 3-delige studie
om APB-102 te beoordelen bij patiënten met SOD1 ALS. Het omvat een deel met één
oplopende dosis, een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd deel en een
uitgebreide follow-up.

Dave zei dat deze veelbelovende tekenen nog steeds gepaard gaan met voorzichtigheid en
verdere validatie. "Je moet dat gen nemen en beginnen te begrijpen wat de validatie is in de
ziekte," zei hij. "Hoeveel moet je de activiteit van dat gen uitschakelen of verhogen? Waar
gebeurt het? Gebeurt het centraal, perifeer, of overal? Kun je het op een veilige manier
doen? Is er een bepaalde hoeveelheid die je moet verminderen of verhogen voordat je
on-target bijwerkingen van dat medicijn krijgt?"

C9orf72-geassocieerde ALS

Een ander doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is C9orf72-geassocieerde ALS.
Enkele van de meest opvallende middelen in de pijplijn zijn het antilichaam AL001 van
Alector, TPN-101 (Transposon) en ASO's zoals BIIB078 (Biogen/Ionis) en WVE-004 (Wave
Life Sciences). Meer teleurstellend nieuws kwam in maart 2022, toen Biogen aankondigde
dat het zijn programma van BIIB078 stopzette als reactie op een onsuccesvolle fase
1-studie. 

Wat WVE-004 betreft, in FOCUS-C9, een fase 1/2a studie (NCT04931862), bleek
het geneesmiddel poly-GP dipeptide repeat eiwitten, een belangrijke biomarker van
C9or72-geassocieerde ALS, duurzaam te verminderen.
Bovendien vertoonden alle actieve WVE-004-behandelingsgroepen (10 mg: n = 2; 30 mg: n
= 4; 60 mg: n = 3) verminderingen van poly-GP, waarbij de 30-mg groep een statistisch
significante vermindering van poly-GP met 34% vertoonde op dag 85 (P = .11) in vergelijking
met placebo. Naast FOCUS-C9 loopt er nog een studie van een multidosiscohort met 10
mg, en aanvullende gegevens over enkelvoudige en multidosis worden naar verwachting
ergens in 2022 bekendgemaakt.

FUS Targeting in ALS

Mutant Fused in Sarcoma (FUS) eiwit, een genetische oorzaak van motor neuron
degeneratie, is een andere pathway die prominent is geworden in de afgelopen jaren. In
2019 vroegen Ionis en Columbia University Medical Center toestemming aan de FDA voor
het compassionate use van ION363, een investigational ASO, om Jaci Hermstad te
behandelen, een 26-jarige vrouw met P525L FUS-ALS wiens identieke tweelingbroer eerder
aan de ziekte was overleden. Dat bracht het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden ertoe
Jaci's Bill (HR 2855) aan te nemen, waardoor de artsen het middel mochten toedienen
voordat de toxicologische tests in knaagdieren waren afgerond.

Hoewel Hermstad overleed, ging het middel verder onder haar naam, als jacifusen. Meest
recent, in april 2021, begon Ionis met hun fase 3 FUSION trial (NCT04768972), een
grootschalig onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van het middel te evalueren bij
patiënten met P525L FUS-ALS. Eerdere muismodellen hebben aangetoond dat
antisense-gemedieerde vermindering van gemuteerd FUS-eiwit verlies van motorneuronen
voorkomt, wat de hypothese is voor onderzoek bij ALS.

"Dit ION363 is een soort volgende tofersen," zei Dave. "Dat is de volgende waarvan we
zullen leren. Het is gericht op een gen dat zeer agressief is, vooral voorkomt bij jonge ALS,
en mensen die het hebben overlijden zeer snel aan het gen. Het is een acute behoefte in de
gemeenschap, ook al is het uiterst zeldzaam." FUS is het meest gemuteerde gen bij jonge
en pediatrische ALS, maar het veroorzaakt slechts ongeveer 5% van de gevallen bij
volwassenen. Het blijft onduidelijk waarom jongere patiënten met FUS-mutaties een
agressiever ziekteverloop vertonen dan volwassenen.

Stathmin-2 Targeting in ALS

Stathmin-2, gecodeerd door STMN2, is onlangs gerapporteerd als een potentiële factor in de
pathogenese van ALS. STMN2, een lid van de stathmin-familie van eiwitten, codeert een
fosforproteïne die een belangrijke rol speelt in de dynamiek van microtubuli, die een rol
spelen bij neuronale groei en celdeling. Een kritische studie gepubliceerd in maart 2021
vond niet-coderende CA herhalingen in stathmin-2 significant geassocieerd met ziekterisico
(P = .042). Bovendien toonde de studie aan dat een langere CA allele lengte verband hield met een vroegere leeftijd van ontstaan (P = .039), en een kortere overlevingsduur in bulbar-onset gevallen (P = .006). In een Australisch longitudinaal subcohort (n = 67) waren de ALSFRS-R scores significant lager bij dragers van het lange/lange genotype (P = .034).

"Zowel stathmin als ataxine-2 zijn genen die misschien niet alleen verband houden met het
familiale deel van de ziekte, maar ook met sporadische vormen," zei Dave. "Stathmin is
zoveel dichterbij. Nu hebben we een gelieerde pathologie met TDP-43, wat nog zinvoller is
om achteraan te gaan. Je gaat niet achter TDP-43 aan, dat de boosdoener is bij ALS, maar
achter het eiwit dat het regelt. Dat soort denken is logisch."

In eerdere literatuur is vastgesteld dat ALS en frontotemporale dementie in verband worden
gebracht met nucleair transactief respons DNA-bindend eiwit 43 (TDP-43). De bevindingen
van Melamed e.a. toonden aan dat verminderde stathmin-2 expressie werd gevonden in
neuronen getransdifferentieerd van fibroblasten van patiënten die een ALS-veroorzakende
TDP-43 mutatie uitdrukken, in motorische cortex en spinale motorneuronen van patiënten
met sporadische ALS en familiale ALS met GGGGCC herhalingsuitbreiding in het C9orf72
gen, en in geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC) verkregen motorneuronen die van
TDP-43 waren ontdaan. Met name werd aangetoond dat vermindering van TDP-32 de
axonale regeneratie van iPSC-afgeleide motorneuronen remt, terwijl redding van stathmin-2
expressie de axonale regeneratie van de motorneuronen remt.

Bovendien toonde een in 2017 gepubliceerde studie bij muizen aan dat verminderingen van
ataxine-2, de aggregatie van TDP-43 verminderde, duidelijk overleving verhoogde en de
motorische functie verbeterde. Wanneer ASO's werden toegediend in het centrale
zenuwstelsel om ataxine-2 te targeten, werd de overleving verlengd, wat wijst op een
potentiële ziekte-modificerende therapeutische strategie.

De toekomst van ALS gentherapie

Er zijn verschillende veelbelovende routes voor gentherapie bij ALS, met het potentieel om
het behandelingslandschap de komende jaren te veranderen. Het heeft al zijn weg
gevonden in andere neuromusculaire ziekten, met name in spinale musculaire atrofie (SMA).

In 2019 keurde de FDA onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma; Novartis) goed, de
eerste gentherapie voor kinderen met SMA, de ernstigste vorm van SMA en een belangrijke
oorzaak van kindersterfte.

"We moeten mensen bewust maken van genetische tests en counseling," zei Dave. "Het is
niet iets waar mensen aan denken als ze de diagnose krijgen. Het is moeilijk als je de
diagnose krijgt en je weet dat je een terminale ziekte hebt. Je denkt niet aan genetische
tests, tenzij het in je familie voorkomt, en zelfs dan denk je er misschien niet aan. Als ze zich
laten testen en ze hebben een bepaald gen, en er loopt een proef met gentherapie, dan
kunnen ze zich inschrijven.

Hij vervolgde: "Dat onderzoek hoeft geen vijf jaar te besteden aan het werven van een
cohort, maar kan dat in vijf of zes of acht maanden doen. Hoe meer mensen weten over hun
genetische status, hoe beter de rekrutering in de proeven zal verlopen. Bovendien, als we
het geluk hebben dat een van deze therapieën op de markt komt en ze weten dat ze een
bepaalde genmutatie hebben, kunnen ze profiteren van wat is goedgekeurd."

Vertaling: Ann Bracke
Bron: Neurologylive.com