Frontotemporale lobaire degeneratie bij ALS

← ga terug naar Revalidatie

Zondag 10 juni – Woensdag 13 juni 2007

Men dacht dat ALS een ziekte was die zich beperkte tot de motorneuronen. Nu denkt men meer en meer dat ALS geassocieerd is met een variëteit van frontotemporale syndromen. Deze syndromen bevatten ook cognitieve en gedrag- symptomen, een dysexecutief syndroom en in uitzonderlijke gevallen een bloeiende frontotemporale dementie. In het tweede internationale onderzoekworkshop wordt gesproken over de overlapping tussen de frontotemporale degeneratie en ALS. In de eerste workshop hield men zich vooral bezig met de basis anatomie, biochemie en pathologie van deze twee ziektes. In deze workshop wil men verder onderzoek doen naar het klinische en de fenomenologische , genetische en neuropathologische overlapping tussen de twee.

Nieuw in de 2007 onderzoeksworkshop is dat er een sessie zal zijn gefocust op het onderzoeken van behandelingen voor FTLDs , en hoe deze een bron van informatie kunnen zijn voor een betere behandeling van gelijkaardige symptomen bij ALS.

Alhoewel ALS traditioneel beschouwd word als een progressieve neurodegeneratieve ziekte bij welke het motorisch systeem het selectief doelwit is, heeft het vinden van dementie of cognitieve stoornissen bij een significante groep van ALS patiënten dit concept uitgedaagd.

Er is een kortere overlevingstijd geobserveerd bij ALS patiënten met een frontotemporaal dysfunctie syndroom. Misschien te wijten aan het gebrek van trouw zijn of geïnteresseerd zijn in invasieve therapieën zoals enterale voeding of in het gebruik van niet-invasieve positieve druk ventilatie.

De aanwezigheid van FTLD (fronto temporale lobaire ziekte) is biologisch belangrijk. In een aantal gevallen, inclusief de western pacific variant van ALS en een aantal sporadische vormen van ALS, kunnen pathologische bevindingen typisch voor FTLD worden geobserveerd. Dit suggereert, op een bepaald niveau, een overlapping van ALS met andere degeneratieve ziektes. Deze veronderstelling wordt benadrukt door het vinden van ubiquitin immunoreactieve intraneuronale aggregaten in beide bulbaire en spinale motor neuronen in een populatie van FTLD autopsies bij welke er geen duidelijk antemortem bewijs is van een motor neuronen ziekte.

 

De kern diagnostische criteria voor ALS

De El Escorial criteria voor de diagnose van ALS zijn internationaal geaccepteerd en moeten de kern vormen van elke diagnose van ALS in de context van een frontotemporaal syndroom. De criteria maken gebruik van klinische, electrofysische, genetische en sommige neuro-imagine modaliteiten om een niveau van zekerheid voor de diagnose van ALS.

De diagnose van ALS moet de aanwezigheid van lagere motor neuronen degeneratie ( klinische, electrofysische of neuropathologische criteria), en een bewijs van hogere motor neuronen degeneratie (door klinisch onderzoek) met bewijs van progressie van de symptomen of tekenen in een bepaalde regio of andere regio’s bevatten.

 

Frontotemporaal lobair syndroom in ALS

Er is een aanzienlijk bewijs van het bestaan van cognitieve en gedragsdysfuncties in ALS, inclusief een spectrum van frontotemporale syndromen en meer klassiek gedefinieerde dementies. Deze bevatten zuivere ALS bij welke alleen motor neuronen degeneratie voorkomt, ALS in associatie met cognitieve stoornissen, ALS met gedragsstoornissen, ALS met dementie volgens de Neary criteria voor FTLD. Toegevoegd een meer floriede dementie kan voorkomen bij ALS dat beschreven is onder de Japanse populatie. Een frontale predominate variant van Alzheimer kan ook voorkomen bij ALS maar het is niet duidelijk of die een toevallige associatie is of niet. Schatting van het voorkomen van cognitieve stoornissen in ALS 10% tot 75% met het voorkomen van dementie 15% tot 41%

Frontotemporale lobaire degeneratie bestaat uit drie klinische erkende subtypes. De meest voorkomende is een gedragssymptoom opgemerkt bij veranderend sociale gedrag, verstoorde regulatie van interpersoonlijk gedrag, emotionele verarming en een verlies aan inzicht.

Toegevoegd zijn beide een progressieve niet vloeiende afasie (gekarakteriseerd door progressieve niet vloeiende agrammatisisme, parafasie of anomie) en semantische dementie (gekarakteriseerd door een vloeiende spraak met verlies van woord betekenis).

Alhoewel de classificatie van patiënten met frontotemporale syndromen in FTLD, progressieve niet vloeiende afasie en semantische dementie is in het algemeen zeer nuttig is gebleken, mag deze benadering niet dienen om adequaat het spectrum van cognitieve en gedragssyndromen geassocieerd met ALS te omschrijven. Bijvoorbeeld een frontale dysexecutief syndroom kan voorkomen in ALS in de afwezigheid van typische gedragstrekken geassocieerd met FTLD in de Neary criteria. Geen enkele van de standaard criteria voor FTLD spreken direct tot het onderwerp van executieve dysfunctie in ALS, gebreken die direct een impact hebben op het vermogen van informatie mentaal te organiseren, of attentie te verdelen of een remmend gedrag. Toegevoegd, de meest voorkomende frontale lob stoornis in ALS toont een combinatie van beide cognitieve en gedragsstoornissen . Gedetailleerde neurofysiologische tests, tonen aan dat de prevalentie van cognitieve stoornissen in de ALS populatie ongeveer 50% is. Een minimum set van criteria definiëren dat beide sensitief en specifiek is aan deze verschillende ziekten is belangrijk. De neurolopsychologische stoornissen in ALS zijn meestal subtiel, met de gebruikelijke geobserveerde gebreken op gebied van problem solving, concentratie en mentale controle, continue visueel herkenningsgeheugen, woord generatie en verbal free recall. De interpretatie van gebreken kan potentieel worden verstrengeld door een aantal buiten de zaak staande variabelen kan de interpretatie van neuropsychologische studies verstoren. Deze variabelen moeten gecontroleerd worden (tabel 1). Terwijl men proeven doet naar de belangrijkste cognitieve domeinen, neuropsychologische onderzoeken moeten testen bevatten die peilen naar executief functioneren, inclusief het meten van de verbaal vloeiendheid, maar ook een door de zorgverleners gemeten emotionele en gedragsfunctioneren. Testen die de impact van spraak en motorische dysfunctie minimaliseren zijn ook kritisch om te gebruiken, vooral bij longitudinaal onderzoek. En uiteindelijk zouden alle patiënten getest moeten worden volgens de Neary criteria voor FTLD. Terwijl de ontwikkeling van een bondig screeningsmiddel voor een frontotemporaal lobair syndroom bij ALS een hoogwaardig middel zou zijn wanneer volledige neuropsychologisch onderzoek niet beschikbaar is , is er nog niet zo’n middel gevalideerd binnen deze populatie. (Tabel 2)

 

Neurologische beeldvorming.

Hoewel beide rechter hemisferische atrofie en een verlies van neuronen in de anterior cingulate gyrus geassocieerd worden met ALS met cognitieve stoornissen, is het minder duidelijk dat deze middelen robuust genoeg zijn om gebruikt te worden als diagnostisch middel in het evaluatie paradigma voor cognitieve dysfunctie bij ALS. De aanwezigheid van frontotemporale atrofie, of het nu gedefinieerd is door de CT scan of door de MR, kan een sensitieve vroege indicator zijn van frontotemporale lobaire degeneratie bij ALS. Meer dynamische testen van de metabolische functie, cerebrale perfusie, astrocytische proliferatie, of microgliale activatie blijven te onderzoeken middelen op dit moment maar zijn veel belovend.

 

Moleculaire en genetische diagnose

De westerse pacific variant van ALS mag het prototypische voorbeeld zijn van het voorkomen van ALS met significante niet motorische verschijnselen. Eerst gerapporteerd na wereldoorlog twee in Guam onder de native Chamorros en genoemd de Amyotrofische Laterale Sclerose-parkinson dementie complex van Guam, ongeveer 50% van de zonen van deze patiënten ontwikkelde Parkinson en dementie, 25% ontwikkelde ALS, en 5% van de zonen ontwikkelde Parkinson, Dementie en ALS.

Het samen voorkomen van ALS en FTLD is ook beschreven in families buiten Guam als het desinhibitie-dementie-parikinson-amyotrofisch complex. In de meest uitgebreide bestudeerde familie (Mo familie), waren personaliteit en gedragsveranderingen de eerste symptomen bij twaalf van de dertien aangedane patiënten. De eerste symptomen traden op rond de gemiddelde leeftijd van 45 jaar en de gemiddelde duur tot overlijden was dertien jaar. Er was vroeg geheugenverlies, anomie, en arme constructie met later verwikkelingen op gebied van oriëntatie, spraak, en berekeningen.

Alle aangedane leden hadden rigiditeit, bradykinesie en instabiliteit van de houding. Op neuropathologisch vlak, was er atrofie en spongiforme verandering in de frontotemporale cortex, en neuronen verlies en gliosis in de substantia nigra en de amygdala. Twee individuen hadden anterior hoorncel verlies en één subject had fasciculatie en spierverlies. Er waren geen Lewy lichamen, neurofibrillaire tangles of amyloïde plaques. De genetische locus was gelinkt aan chromosoom 17Q21-22 en de mutatie vond plaats in de intron aanliggende tot exon 10 in het tau gen.

Een uitgebreid aantal van patiënten met FTLD en linken met chromosoom 17 zijn beschreven. Bij een klein deel van deze patiënten werden corticospinale stoornissen , spierverlies en fasciculaties geobserveerd. Mutaties in het tau gen, gelokaliseerd op chromosoom 17, zijn gevonden in veel van deze families, vooral deze met extrapiramidale stoornissen, hoewel maar een paar FTLD-ALS gevallen veroorzaakt zijn door de gekende tau mutaties. De relatie tussen chromosoom 17 linkage en FTLD is complex, en meer dan 25 verschillende mutaties zijn geïdentificeerd in het tau gen die worden vermoed FTLD symptomen te veroorzaken, niet tau gelinkt chromosoom 17 gelinkt FTLD met ALS is evident. Toegevoegd, een ander FTLD-ALS familie is gelokaliseerd op chromosoom 9q21-q22.

 

Neuropathologische correlaten.

Er zijn aanzienlijke vooruitgangen geweest in de neuropathologische karakterisatie van de FTLD’s, inclusief de ontwikkeling van een classificatie gebaseerd op de aan of afwezigheid van taupathy. Het herkennen dat een subgroep van FTLD patiënten bewijs zal hebben van een motorneuronen degeneratie op het tijdstip van de autopsie, gebaseerd op een variëteit van immunohistochemical markers, heeft geleid tot de overlapping van het ontstaan van neuropathologische terminologieën die meestal zijn ontstaan om de aanwezigheid van een klinisch syndroom aan te duiden. Hoewel, de neuropathologische karakterisatie van de FTLD’s geassocieerd met ALS blijft volledig helder. De kern component van de neuropathologische diagnose van het ALS-FTLD moet de aanwezigheid of afwezigheid van neuropathologische verschijnselen van ALS blijven. Het probleem wordt dan de classificatie van die patiënten waar er geen antemortem bewijs van ALS is, maar waar de verschijnselen van FTLD gelijktijdig zijn gevonden met een of meer aspecten van de neuropathologie van ALS. Dit dilemma is benadrukt door de recente ontdekking dat abnormale intraneuronale accumulaties van TDP-43 zijn gevonden in beide ALS en FTLD met ubiquitin inclusies.

Zoals bij de klinische criteria voor de diagnose van ALS, zijn er minimum criteria voor de neuropathologische diagnose van ALS. Er moet bewijs zijn van degeneratie van het motorisch systeem inclusief het verlies van anterior hoorncellen (AHC), hersenstam motorische nuclei, en de afdalende supraspinale pathways betrokken in de motorische functie. Dit degeneratief proces wordt vergezeld met een brede waaier van neuropathologische verschijnselen waarbij beide cortical (upper motor neurons) en hersenstam motor neuronen of lower motor neuronen betrokken zijn . Onder de neuropathologische hallmarks van ALS zijn een variëteit van intracellullaire inclusies, inclusief Bunina lichamen, ubiquitinated inclusies of skein-like structuren, en hyaline conglomeraten. Alhoewel geen van deze bevindingen pathognomic zijn, veel zijn voldoende uniek aan ALS om de diagnose van ALS mogelijk te maken .

De volledige omvang van de neuropathologische basis van de frontotemporale dysfunctie syndromen van ALS moet nog worden omschreven. Voor de individuen met ALS en cognitieve verschijnselen zijn de neuropathologische verschijnselen typisch voor FTLD, inclusief spongiforme degeneratie in de frontale en de precentrale gyrus cortical layers 2 en 3 met diffuse subcorticale gliosis. Er is neuronen verlies in de anterior cingulate gyrus, substantia nigra en amygdala. Het vinden van microgliale activatie en proliferatie door de geaffecteerde neocortex is een herinnering van de PET-imaging studies gebruikte markers van de microglial activatie.

De neuropathologische hallmark van FTLD in ALS in de aanwezigheid van ubiquitin immunoreactieve intraneuronale inclusies in de dentate granule cells, de oppervlakkige frontale en temporale cortical layers, en de entorhinal cortex.

Het is nuttig te weten alhoewel dat deze niet specifiek zijn aan cognitief-beperkte ALS gevallen en dat ze kunnen geobserveerd worden in andere vormen van neurodegeneratie. Het feit is dat deze ubiquitin immunoreactieve inclusies immunoreactiviteit ontbreken door beide microtuble geassocieerd proteïne tau of alfa-synuclien dat leidde tot uniek beschouwd voor ALS. Hoewel daar is het bewijs om te suggereren dat verstoringen in het tau metabolisme ook kunnen geassocieerd worden met ALS met cognitieve gebreken, inclusief afwijkend tau phosphorylation at the threonine 175 site. In toevoeging tot deze bevindingen, ubiquitin immunoreactieve dystrophic neurites in de extramotorische cortices met een predominantie of betrokkenheid in de frontale, temporale en hippocampal cortex ook geobserveerd.

 

FTLD met ALS-gelijkende pathologie

Er blijft een groep FTLD’s over bij wie motor neuronen degeneratie alleen geobserveerd wordt door neuropathologisch onderzoek. De FTLD’s zijn een heterogene groep van ziekten die dezelfde fenomenen op gebied van frontotemporale lobaire degeneratie delen maar waarbij er een ook een aanzienlijke overlapping is in neurologische fenomenen. Als toevoeging hierbij, is de classificatie van FTLD’s een werk in evolutie, aangepast of gewijzigd door nieuwere neurochemische studies, en door nieuwe immunohistochemical markers. Om dit de benadrukken, is er een recente analyse geweest van 29 gevallen afgeleid van een hersens bank die voorafgaandelijk neuropathologisch geclassificeerd waren als FTLD, De meerderheid van de gevallen waren non-taupathies, met de meest gebruikelijke diagnose dat van frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) met ubiquitin-only immunoreactieve neuronale veranderingen. Andere diagnoses inclusief de ziekte van Pick , FTLD met parkinson gelinkt aan chromosoom 17 (FTLDP-17), FTLD (ook gekend als dementie met gemis aan distinctieve histopathologie – DLDH), FTLD met motor neuronen ziekte (FTLD-MND) en neurofilament inclusion body disease (NIBD).

Het vinden van motor neuronen ubiquitin-immunoreactieve aggregaten in aanwezigheid van de pathologische fenomenen van een FTLD maar in afwezigheid van openlijke klinische fenomenen van motor neuronen ziekte, leidde tot een concept van een unieke FTLD genoemd “motor neuron disease inclusion dementia” (MNDID) Van belang was de observatie van ubiquitinated intranuclear inclusions (Ub-INI) in het striatum van patiënten met alleen familiale MNDID. Ub-INI is voorafgaand beschreven in 9 gevallen van MNDID, geen van hen had ALS. Van deze, één heeft hierna ALS ontwikkeld. Het is niet duidelijk dat dit dezelfde entiteit is zoals beschreven door MacKenzie en Feldman (2004) in welke intranucleare ubiquitin immunoreactieve inclusies werden geobserveerd in de meerderheid van familiale FTLD MND-gelijkende gevallen. Het is waarschijnlijk alhoewel dat deze inclusies gezien kunnen worden in beide ALS-D en FTLD’s met motor neuronen degeneratie niet typisch aan ALS (gerefereerd naar FTLD-MND-like). Een FTLD met neurofilament inclusion bodies (NIBD) is ook beschreven geweest in welke tau-negatieve neurofilament immunoreactieve inclusies zijn geobserveerd.

 

Samenvatting

In toenemende mate, kunnen de niet motorische cognitieve manifestatie van ALS beschouwd worden als een heterogene groep van ‘frontotemporale dysfuntie syndromen” die cognitieve dysfuntie (inclusief het dysexecutief syndroom), gedragsstoornissen en in proportie een floriede FTLD samenhang met de Neary criteria bevatten. Maar de stoornissen in een vaste meerderheid van deze syndromen zijn relatief subtiel en hebben niet het karakter van een fulminante dementie.

Bijgevolg word er meestal overgekeken over de cognitieve en gedragsstoornissen bij het neurologisch onderzoek bij een ALS patiënt. De dag tot dag variatie in beslissingsname, impulsiviteit en emotionele labiliteit zijn minder kritische bevindingen in een individu bij wie de slopende ziekte een multi-systeem en een multidisciplinaire benadering nodig heeft. Het concept dat ALS een zuivere motorische systeem ziekte is heeft een radicale revisie nodig.

 

Tabel 1:

Buiten staande variabelen waarmee men moet rekening houden in de neuropsychologische evaluatie van ALS:

Depressie

Pseudobulbair affect

Educatie niveau, intellectueel functioneren

De aanwezigheid van bulbaire dysfunctie (bv. Dysartrie)

Niveau van ziekte progressie

Pulmonale status

Pijn

Vermoeidheid

Medicatie (vooral psychotrofische en pijnmedicatie)

Niveau van motorische verzwakking

 

Tabel 2:

Diagnostische classificatie voor ALS cognitieve en gedrags-dysfunctie.

Titel ALS

Subtitel ALS

Bestaande synoniemen in de literatuur

Karakteristieken Een zuiver motorisch systeem aandoening gedefinieerd bij de El Escorial criteria ; geen klinisch bewijs voor frontotemporale dysfunctie.

Frontotemporale lobaire degeneratie met ALS

	ALSci		Gebreken in de frontale cognitieve functie maar insufficiënt om te voldoen aan de Neary criteria voor FTLD
	ALSbi		Gedragsdysfunctie maar insufficiënt om te voldoen aan de Neary criteria
	ALS-FTLD ALS-PA ALS-SD	ALS-dementie (ALS-D), FTLD-MND	Als patiënt voldoet aan de Neary criteria voor FTLD
	FTLD-MND-like		Gevallen van FTLD waar er neuropathologisch bewijs is van motor neuron degeneratie, maar insufficiënt om als ALS geclassificeerd te worden.
	ALS-dementie		Als met dementie, niet typisch voor FTLD
	ALS-parkinson-dementie complex	Western Pacific variant van ALS	ALS concurrent met dementie en/of voorkomen van parkinson in hyperendemische foci van de western pacific.

 

Bron: Strong et al. ALS FTD consensus criteria

Vertaling: Vinci Van Roost