Fruitvliegen onthullen mechanisme achter ALS-achtige ziekte

Neuronen zijn gevisualiseerd in groen. Een normaal neuron is zichtbaar aan de linkerkant en een p150glued mutant neuron  aan de rechterkant. De rode lading accumuleert in de mutant maar niet in het normale neuron. Gebieden met de hoogste lading geaccumuleerd zijn geel in het puntje van het neuron. (Credit: Image courtesy van Johns Hopkins Medicine)

Newswise — Vermits ze bestuderen hoe zenuwcellen berichten verzenden en ontvangen, hebben Johns Hopkins wetenschappers nieuwe manieren ontdekt hoe genetische mutaties functies in neuronen kunnen verstoren en tot neurodegeneratieve ziekte leiden, ook bij Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

In een rapport gepubliceerd op 26 april in Neuron, zegt het onderzoeksteam dat ze hebben ontdekt dat een mutatie verantwoordelijk voor een zeldzame, erfelijke motor neuron ziekte, genaamd erfelijke motor neuropathie 7B (HMN7B), het verband verstoort tussen zogenaamde “moleculaire motoren” en de zenuwcel tip waar zij zich bevinden. Deze mutatie resulteert in de productie van een defect eiwit dat voorkomt dat materiaal wordt vervoerd vanaf de rand van de cel, gelegen bij de spier, terug naar haar "cellichaam" in het centrale zenuwstelsel. Door aan te tonen hoe en waar dit vrachtvervoer wordt verstoord, zijn de wetenschappers nu een stap dichterbij in het begrijpen van die mechanismen die ten grondslag liggen aan deze ziekte en aan ALS.

"Een belangrijke vraag die we moeten beantwoorden is, hoe gebreken in eiwitten die normaal belangrijke cellulaire functies voor neuronen uitvoeren, leiden tot ziekte," zegt Alex Kolodkin, Ph.D., een Howard Hughes Medical Institute onderzoeker en professor in de neurowetenschappen aan de Johns Hopkins University School of Medicine. "Een belangrijke kwestie bij het begrijpen van neurodegeneratieve ziekten is, bepalen hoe bepaalde eiwitten die voorkomen in alle soorten neuronen, of zelfs in alle cellen in het lichaam, kunnen leiden tot verwoestende effecten in één of een paar subgroepen van neuronen." Kolodkin merkt op dat bij vele neurodegeneratieve ziekten eiwitten betrokken zijn die algemene functies hebben in bijna elk type cel in het lichaam, met inbegrip van het vervoer van materiaal tussen verschillende delen van een cel, terwijl bepaalde veranderingen in deze proteïnen toch kunnen resulteren in specifieke neurologische aandoeningen.

Een bepaald proteïne, p150glued, is bekend om zijn rol in tenminste twee van deze aandoeningen, HMN7B, vergelijkbaar met ALS, en het Perry syndroom, met symptomen vergelijkbaar met de ziekte van Parkinson. Deze p150glued is onderdeel van een groter complex van eiwitten die een moleculaire "motor" vormen die instaat voor het vervoer van verschillende moleculen en andere "lading" van het einde van de zenuw naar het cellichaam. Om beter te begrijpen hoe mutaties in p150glued leiden tot HMN7B en het Perry syndroom, wendden de onderzoekers zich tot fruitvliegen, gemakkelijk genetisch te manipuleren en waarin hetzelfde eiwit reeds goed bestudeerd is.

Ze ontworpen een fruitvlieg met p150glued eiwitten die dezelfde mutaties bevatten als de beide ziekten en gebruikten microscopie technieken die het mogelijk maken, de beweging van fluorescerende lading langsheen motorische neuronen in levende cellen, te volgen.

Ze vonden, verrassend genoeg, dat het transport van lading langsheen de lengte van de cel normaal was. Echter, ze vonden dat, aan het einde van de cel, de HMN7B-geassocieerde mutatie een ongewoon grote opeenstapeling van lading veroorzaakte. "Dit was een onverwacht resultaat," zegt Thomas Lloyd, M.D., Ph.D., en assistent professor in neurologie en neurowetenschappen aan de Johns Hopkins School of Medicine. "We moeten beter begrijpen hoe dit de ziekte veroorzaakt."

Met behulp van fruitvliegen ontworpen met mutaties in andere motor eiwitten en door opnieuw te kijken naar het vrachtvervoer in levende cellen, vond het team dat p150glued samenwerkt met een andere zogenaamde “motor” voor de controle van het vrachtvervoer. Hun resultaten suggereren dat als het p150glued gecompromitteerd wordt, de controle verloren gaat en lading zich ophoopt aan het einde van de zenuw, en zo tot de ziekte leidt.

"Het is nog onduidelijk hoe deze twee verschillende mutaties in verschillende regio's van hetzelfde eiwit zeer verschillende neurodegeneratieve ziekten veroorzaken," zegt Lloyd. Aangemoedigd door hun resultaten, is het team van plan om fruitvliegen te blijven gebruiken voor het ontrafelen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan deze ziekten.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Oxford Journals