Gen bevinding werpt een licht op motor neuron ziektes zoals ALS

22-06-2009

Wetenschappers hebben een gen bij muizen geïdentificeerd dat een centrale rol speelt bij de eigen ontwikkeling van één van de zenuwcellen die misloopt bij Amyotrofische Laterale Sclerose en sommige andere ziektes die onze motor neuronen aantast.

De studie is het resultaat van een samenwerking van de universiteit van het Rochester medisch centrum, dat zich normaal gezien focust op het oog, in samenwerking met een onderzoeksneurowetenschapper bij Harvard die focust op de cerebrale cortex. Deze studie verschijnt in het oktober nummer van Neuron.

Het werk spitst zich toe op corticospinale neuronen, cruciale zenuwcellen die de hersenen verbinden met het ruggenmerg. Deze neuronen degenereren bij patiënten met ALS, en hun verwonding kan eveneens een centrale rol spelen bij verwondingen in het ruggenmerg. Dit zijn de langste zenuwen in het centrale zenuwstelsel, deze zijn meestal tientallen cm lang en lopen van de hersenen naar het ruggenmerg. Gezien de uiteinden van de zenuwen degenereren, verliezen de patiënten de mogelijkheid om hun spieren te kontroleren.

Het team onder leiding van Lin Gan, Ph. D., van Rochester en Jeffrey D. Macklis, M.D., van Harvard toonden dat een proteïne gekend als Bhlhb5 centraal is aan hoe de progenitore cellen van de hersenen uiteindelijk corticospinale motorneuronen worden, een type van neuronen die aftakelen bij ALS. Dezelfde groep neuronen takelen af bij patiënten met een zelfde neurologische ziekte bekend als erfelijke spastische paraplegia.

Het werk van de wetenschappers van Harvard en Rochester markeert een belangrijke stap in het begrip van de wetenschappers hoe stamcellen in de hersenen eventueel groeien tot een uitzonderlijk netwerk van circuits die het zenuwstelsel vormen. Het begrijpen van hoe de het lichaam de bestemming bepaalt van de stam en progenitore cellen is cruciaal indien artsen uiteindelijk de cellen moeten gebruiken om nieuwe behandelingen voor motorneuron ziektes te maken zoals ALS en HSP, zowel als andere ziektes als Parkinson’s en Huntington’s en letsels aan het ruggenmerg.

Macklis’ team is een wereldleider in het ontdekken van hoe de hersenen de bestemming van zijn cellen bepaalt. Dit proces is vergelijkbaar met wat gebeurt op een bouwwerf waar een werfleider de expertise van een verscheidenheid aan werklui gebruikt, schrijnwerkers, loodgieters, metsers, … zoals ze nodig zijn om een bepaalde structuur te bouwen. In de hersenen worden groepen van moleculair signaal moleculen samengebracht om zenuwcellen te bouwen waar en wanneer ze nodig zijn. Honderden van zulke signaal moleculen worden onmiddellijk en voortdurend samengebracht om de hersenen toe te laten om zenuwcellen te maken die het nodig heeft voor zijn groei en ontwikkeling.

“Hoe nemen de hersenen een brede klasse van neuronen en beslissen ze welke gestuurd worden naar het ruggenmerg of welke zich verbinden met onze visuele centra”, zei Macklis die directeur is van het ‘Center for Nervous System Repair’ aan het Massachusetts General Hospital en aan Harvard.

“We bekijken hoe het meest gesofistikeerde deel van de hersenen, de neocortex, de juiste soort neuronen aanmaakt waar en wanneer ze nodig zijn. Het begrijpen hoe onze hersencircuits initieel opgebouwd zijn is een eerste stap naar herstelling of terugdraaien van vele ziektes van het zenuwstelsel,” voegde Macklis toe.

Het team toonde aan dat de moleculaire interactie die de bestemming van de progenitore cellen van de hersenen helpen controleren, iets later kan plaatsvinden dan sommige wetenschappers hebben aangenomen. Het team ontdekte dat Bhlhb5 een belangrijke rol speelt bij het bepalen van het lot van progenitore cellen die reeds de cel cyclus verliet en op weg zijn om verfijnd te worden in meer precieze types cellen.

Het team toonde aan dat wanneer Bhlhb5 in muizen uitgeschakeld wordt, dat cellen die zich normaal gezien ontwikkelen naar neuronen die de hersenen verbinden met het ruggenmerg, dit niet meer doen. Deze muizen delen vele eigenschappen met mensen met erfelijke spastische paraplegia, ook gekend als familiale spastische verlamming. Dokters schatten dat ongeveer 10000 tot 20000 Amerikanen een vorm van HSP hebben. Symptomen lopen weid uiteen, maar in het algemeen hebben de patiënten zwakte of stijfheid in de benen, dat dikwijls resulteert in een rolstoel of een rollator. De meeste patiënten leven vervulde levens, maar velen ondervinden een reeks van andere moeilijkheden, zoals blindheid, huidproblemen, zenuwbeschadiging in de vingers en de tenen en doofheid. Sommige patiënten zijn volledig verlamd terwijl anderen weinig problemen hebben. Een genezing of behandeling bestaat momenteel niet.

Gan zei dat een volgende stap de analyse van de functie van de tegenhanger van het Bhlhb5 gen in patiënten moet zijn. Wetenschappers rapporteerden recentelijk dat het gen niet gemuteerd is in patiënten met HSP, maar dat het mogelijk is dat het effect van het gen enigszins gewijzigd is, misschien door een andere genetische mutatie in sommige patiënten met HSP. Er zijn al meer dan 20 gen mutaties bekend die verschillende vormen van HSP veroorzaken en die zo een reeks van doelen bieden om de ziekte te proberen te behandelen of te genezen.

“Dit is een perfect voorbeeld dat toont waarom we genetica in muizen bestuderen”, zei Gan, die professor is in het department van Ophthalmologie aan de universiteit van het Rochester Eye Institute. “We waren in staat om een gen aan te duiden dat een rol kan spelen in een ziekte die duizenden mensen treft, en het zou onmogelijk zijn dit werk direct met mensen te doen. We deden het onderzoek met muizen en nu kunnen we patiënten van naderbij bestuderen.

Verleden jaar toonde het team van Rochester aan dat Bhlhb5 een rol speelt bij het bepalen van welk type neuronen gemaakt worden in het oog. Het oog is gewoonlijk het focuspunt voor Gan, die directeur is van het De Stephano Laboratorium voor retinale genomie aan de universiteit van het Rochester medisch centrum. Zijn team bestudeert de genen die een rol spelen in het maken van het oog en het gezond houden, en welke een rol spelen bij ziektes die blindheid veroorzaken zoals rinitis pigmentosa, maculaire degeneratie en glaucoma.

Het werk heeft 2 auteurs: Macklis, die directeur is van het ‘Center for Nervous System Repair of Massachusetts General Hospital’ en Harvard Medical School, en Gan, die ook een onderzoeker is bij het Departement van Neurobiology en Anatomy, het ‘Center for Neural Development and Disease’, en het ‘Center for Visual Science’ in Rochester.

De eerste auteur is Pushkar S. Joshi, Ph.D., Gan's voormalig gegradueerd student aan Rochester, die nu onderzoeker is aan Stanford. Andere auteurs zijn Bradley J. Molyneaux, M.D., Ph.D., voormalig Macklis' gegradueerd student bij Harvard, die nu een neuroloog daar is; voormalig Rochester onderzoeker Liang Feng, Ph.D., aan Northwestern; en technieker Xiaoling Xie van Rochester.

Het werk werd ondersteund door het “National Eye Instutute”, het nationale instituut van neurologische ziektes en beroertes, onderzoek om blindheid te voorkomen, het “Harvard Stem Cell Institute”, de “Spastic Paraplegia Foundation, en de ALS Association.

Vertaling: Doris Willaert

Bron: ALS Independence

Share