De werkgroep geneesmiddelenindustrie AAN 2006

Nieuwe richtingen, bemoedigende vooruitgang

Sinds zijn inaugurele vergadering in Philadelphia in 1995, verstrekt de ALSA geneesmiddelenindustrie werkgroep een forum voor belangrijke dialogen onder klinische werkers, vertegenwoordigers van de academia en de industrie, evenals partners in afdelingen van de overheid. Nu gehouden in samenwerking met de jaarlijkse conferentie van de American Academy of Neurology (AAN), biedt deze vergadering een unieke kans om niet alleen het statuut voor fundamenteel wetenschappelijk onderzoek voor ALS te bespreken maar ook om de uitdagingen, de hindernissen en de kansen te identificeren die beschikbaar zijn om veelbelovend nieuw onderzoek van het lab naar de kliniek te brengen.

ALSA’s geneesmiddelenindustrie werkgroep is ook een kans om ervoor te zorgen dat ALS patiënten en hun families actieve deelnemers worden in het proces van medicijnontwikkeling en dat hun zorgen en hun hoop gericht worden op de ganse ALS gemeenschap die we engageren om deel te nemen op zoek naar nieuwe behandelingen en een middel om deze vreselijke ziekte te overwinnen.

Op 4 april 2006 op de AAN vergadering in San Diego, Californië, riep ALSA de werkgroep samen. De voorzitter van de ALSA, Gary Leo, verwelkomde de deelnemers.

Dr. Rup Tandan, van de Universiteit van Vermont, was moderator van de vier presentaties.

Dr. Merit Cudkowicz, van het Massachusetts General Hospital, sprak over de manieren om meer definitieve klinische studies voor ALS te ontwerpen. Vertragingen in het stellen van de diagnose werpen een enorme hindernis op voor de klinische studies. Betrouwbare biomarkers voor de ziekte zouden erg hulpvol zijn. De vooruitgang van biomarkers werd besproken op de vergadering. Misleidende interactie van medicijnen is mogelijk toe te schrijven aan de algemene praktijken om verschillende vrij te verkrijgen potentiële medicijnen te gaan combineren door de ALS patiënten. Een ander probleem voor klinische proeven in ALS is dat de patiënten afhaken wanneer ze niet verbeteren en dat ze niet meer bekwaam zijn om op controle te gaan als de symptomen vorderen. De ontwerpers van de studies moeten een manier proberen uitdokteren om de patiënten thuis of telefonisch op te volgen.

De mensen reageren ontgoocheld omdat de resultaten die bekomen worden met de SOD1 muizen niet kunnen vertaald worden naar klinisch succes. Andere modellen moeten deel uitmaken van het onderzoek naar nieuwe medicijnen. Er is ook onduidelijkheid om een dosis die gebruikt wordt in het pre-klinische werk om te zetten naar menselijke normen. De oplossing is meer dosisbepalende studies te verrichten, maar dat is duur.

De eindpunten van de studies die nu worden onderzocht voor proeven voor ALS moeten worden bevestigd. Deze omvatten longfunctie, testen van de spierkracht, en de ALS functionele classificatieschaal (ALSFRS) aanvaard door het FDA als primair resultaat maar er is een groter aantal patiënten vereist om statistische betekenis te hebben. Een ander punt is de schatting van motoreenheid (MUNE), die toont hoeveel zenuwvezels een spier stimuleren. Verschillende bekomen maatregelen zouden moeten worden gebruikt in studies tot er één enkele maatregel wordt beschreven die gebruikt kan worden.

Placebocontrole is misschien niet nodig in de eerste fase van de studies, men kan daar in de plaats gebruik maken van historische controles. Maar ALS patiënten leven misschien langer de laatste jaren. Het vergelijken van huidige ALS patiënten met een historische controlegroep zou een vertekend beeld kunnen geven van het effect van een bepaald medicijn. Patiënten kunnen dienen als hun eigen controle zodat alle patiënten de studiemedicatie kunnen ontvangen. Er zou nog een vertraging van de start van de studie kunnen optreden om het werkzame medicijn te ontvangen, en dit zijn mensen bij wie de ziekte reeds ver gevorderd is. Drie studies in ALS hebben een verhoging van ongunstige gebeurtenissen voor een behandeling aangetoond in vergelijking met placebo, dus het laten vallen van placebo als controle zou niet de veiligste strategie kunnen zijn.

De opties die door Cudkowicz werden besproken zouden kunnen zijn om verschillende medicijnen gelijktijdig te testen en er de beste uit te plukken. Of verschillende dosissen kunnen in één enkele studie worden getest, zoals gedaan wordt met Coenzyme Q. Een andere mogelijkheid is het aanvaarden van een minder strikte statistische index die het succes moet aantonen in een eerste fase van de studie. Voor fase III studieontwerpen, zou Riluzole het best gebruikt worden in combinatie met een studiemedicijn om bijkomende voordelen te ontdekken, de meeste Europese studies pakken de zaken zo aan. Aparte studies voor de verschillende vormen van ALS zijn misschien een aanrader. Cudkowicz benadrukte dat de ALS onderzoekers naar de deskundigheid van proefstudies voor andere neurologische storingen zouden moeten streven.

Dr. John Marler, directeur van de klinische studies bij het Nationale Instituut van Neurologische Storingen en Beroertes (NINDS), benadrukte het belang van het delen van deskundigheid met andere ontwerpers van klinische studies, hij vermelde dat het ALS onderzoek een van de gebieden is waar het NINDS meer en betere studies wil verwezenlijken.

De selectie van patiënten is een sleutel tot succes, en de studieplanners zouden niet te strikt mogen zijn in het selecteren van deelnemers aan de studie. Het is beter te vermijden dat enkel een bepaald type van patiëntengroepen wordt ingeschreven. Het bepalen van de dosis en de toxiciteit in het pre-klinische werk is ontzettend belangrijk bij ALS. Toxische studies zullen gebruik maken van de hoogst toelaatbare dosis om het vinden van een effect te maximaliseren.

Aangezien ALSA manieren plant om meer efficiëntere klinische studies in de plaats te zetten, worden de te testen kandidaten onderzocht in nieuwe modellen voor de ziekte. Professor Donald Kirsch van Cambria Biosciences, een biotechbedrijf uit Boston, en Richard Morimoto, gebruiken een laboratoriumworm, C. elegans, die ontwikkeld werd om de mutantproteïne aan te maken die betrokken is bij sommige gevallen van erfelijke ALS. Andere mutaties kunnen in de worm worden gebouwd als zij ontdekt worden, om potentiële behandelingen te vinden voor alle types van ALS.

De doorzichtige, millimeter lange worm laat de mutant SOD1 proteïne bekijken wanneer die zich samenvoegt als de wormen worden blootgesteld aan koude temperaturen. Samenstellingen die deze samenvoeging zouden verhinderen of ongedaan maken kunnen een uitgangspunt voor therapeutiek zijn. Cambria heeft ook enkele cellen voor onderzoeksdoeleinden die PC12 cellen worden genoemd. Het bedrijf heeft verschillende "hits" ontdekt in een overzicht van 8000 samenstellingen. Meer overzichten van samenstellingen zullen worden doorgelicht in de aan gang zijnde samenwerking om nog bijkomende kandidaten te vinden.

Professor Ratnesh Lal, van de Universiteit van Californië, stelde de methodes voor die in de nanabiologie worden ontwikkeld, een toekomstige technologie die de onderzoekers zou kunnen bijstaan in hun zoektocht naar nieuwe therapeutiek voor ALS. Hoewel deze technologie in zijn vroegste stadia is met betrekking tot toepassingen bij ALS, kan de studie van biologische gebeurtenissen en structuren op de moleculaire schaal misschien weldra het proces van medicijnontdekking bevorderen en ons een idee van doeltreffendheid en toxiciteit geven alvorens een kandidaat in klinische studie gaat.

De werkgroep engageerde in de bespreking veel van de punten die door de sprekers werden voorgesteld. De lessen die werden getrokken uit voorgaande klinische studies, en de strategieën om nieuwe kandidaten te vinden, zullen nu in werking worden gezet om een effectieve therapie te vinden.

Bron: www.alsa.org

Vertaling: Kris Van Hespen