Inflammatoire immuuncellen kunnen biomarker zijn voor juveniele vorm van ALS

12 juli 2022

ALS type 4 — een juveniele en geleidelijk progressieve vorm van de neurologische ziekte, genaamd ALS4 - wordt aangedreven door abnormale mechanismen in zowel het centrale zenuwstelsel als het immuunsysteem, meldt een nieuwe studie.

In het bijzonder hebben patiënten met deze aandoening verhoogde niveaus van inflammatoire immuuncellen genaamd CD8 T-cellen, die kunnen dienen als een potentiële biomarker voor het monitoren van de ziekteprogressie.

De onderzoekers merkten op dat de "CD8 T-celsignatuur die we hier beschrijven voor ALS4 nog niet geïdentificeerd is (voor zover wij weten) bij andere motorneuronziekten" en "gebruikt zou kunnen worden om ziektemechanismen te ontrafelen" bij ALS.

De studie, "Clonally expanded CD8 T cells characterize ALS-4," werd gepubliceerd in Nature.

ALS4 is een vorm van ALS die wordt veroorzaakt door mutaties in het SETX-gen. De eerste symptomen verschijnen meestal tijdens de kindertijd of in de vroege tienerjaren, en verergeren langzaam gedurende het leven. Hoewel deze vorm van de ziekte over het algemeen niet dodelijk is, hebben de meeste patiënten rond hun vijftigste een rolstoel of loophulpmiddelen nodig.

Veel prominente ALS-gerelateerde mutaties - zoals die in de SOD1- en C9ORF72-genen - veroorzaken een ontregeling van het immuunsysteem die vermoedelijk bijdraagt tot de progressie van de ziekte. Maar of SETX-mutaties ook de immuunfunctie beïnvloeden, is onbekend..

Nu heeft een internationaal team van wetenschappers een reeks experimenten uitgevoerd om het effect van mutaties in het SETX-gen op het immuunsysteem te bepalen. Eerst werden uitgebreide analyses uitgevoerd van de immuunactiviteit in muizen met de meest voorkomende ALS4-veroorzakende mutatie in het SETX-gen, L389S genaamd.

De resultaten toonden over het algemeen aan dat de immuunactiviteit tussen ALS4 en gezonde muizen vergelijkbaar was; zo waren de niveaus van de meeste ontstekingsbevorderende signaalmoleculen (cytokinen) vergelijkbaar.

Maar de onderzoekers constateerden duidelijke verschillen met eerdere bevindingen bij andere ALS-veroorzakende genen. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat mutaties in C9ORF72 de productie van een krachtig ontstekingscytokine, interferon, verhogen, maar de SETX-mutatie had geen invloed op de interferonproductie in cellen.

Ook de aantallen immuuncellen waren over het algemeen vergelijkbaar tussen ALS4 en controlemuizen, met één opmerkelijke uitzondering: geactiveerde CD8 T-cellen die de marker ‘geprogrammeerde celdood proteïne’ 1, bekend als PD-1, uitdrukken.

Het team merkte op dat deze toename werd aangetroffen in het bloed van de muizen en ook in het centrale zenuwstelsel (CZS), dat de hersenen en het ruggenmerg omvat. Deze T-cel signatuur werd niet gezien in modellen van andere ALS types.

T-cellen zijn immuuncellen met gespecialiseerde receptoren die een enkel doelwit herkennen, een antigeen (bijvoorbeeld een stukje virus). Wanneer de receptor van de T-cel bindt aan het antigeen, wordt de cel geactiveerd, waarbij signaalmoleculen worden uitgezonden om de immuunrespons te coördineren en de cel zich ook snel deelt om meer, identieke T-cellen te maken - een proces dat klonale expansie wordt genoemd.

CD8 T-cellen zijn een bijzondere inflammatoire subset van deze cellen die in staat zijn de lichaamseigen cellen te doden. Deze cellen helpen normaal gesproken bij het uitroeien van kankercellen en cellen die met een virus zijn geïnfecteerd.

Het PD-1 eiwit is een marker van T-cel activatie, en verdere profilering van deze cellen bevestigde dat zij hun ontstekingscapaciteiten behielden. De resultaten toonden ook aanwijzingen voor klonale expansie: bij individuele muizen was maar liefst 60% van de PD1-positieve CD8 T-cellen in het CZS afkomstig van dezelfde initiële cel.

"Onze gegevens ondersteunen sterk de hypothese van een antigeen-gedreven mechanisme van CD8 T-cel activatie," schreven de onderzoekers. "Dit fenomeen zou zowel een oorzaak als een gevolg van het neurodegeneratieve proces kunnen zijn."

In verdere experimenten injecteerden de onderzoekers de muizen met een van de twee soorten kankercellen: een hersenkanker (glioom) of een huidkanker (melanoom). Bij de ALS4-muizen waren de gliomen - die veel eiwitten in het CZS omzetten die in theorie als T-cel antigenen zouden kunnen fungeren - duidelijk kleiner dan bij de wild-type muizen. Ondertussen werd geen verschil vastgesteld voor melanoom, waarvan de cellen geen CNS-eiwitten omzetten.

"Wij concluderen dat ALS4-muizen een populatie van geactiveerde CD8 T-cellen ontwikkelen, waarvan het repertoire gericht is op antigenen van CNS-oorsprong," schreven de onderzoekers.

Vervolgens maakten de wetenschappers muizen die de ALS4-veroorzakende L389S-mutatie ontwikkelden, hetzij alleen in hun bloedcellen (inclusief T-cellen), hetzij in alle delen van het lichaam behalve de bloedcellen. In beide gevallen vertoonden de muizen geen tekenen van motorische defecten of zenuwschade, wat typisch is voor dit model van ALS.

Deze resultaten impliceren dat de expressie van de mutatie in bloedcellen noodzakelijk is voor de ontwikkeling van ALS4, en "ondersteunen het idee dat disfunctie in zowel het CZS als het bloed of immuunsysteem bijdraagt aan de ontogenie (ontwikkeling) of progressie van de ziekte", schreven de onderzoekers.

Vertaling: E. Van Daele
Bron: ALS News Today