Machine learning onthult nieuwe genen die geassocieerd worden met ALS

Genen betrokken bij mitochondriale functie, vet- en ijzermetabolisme en vesikelvorming

Een machine learning-analyse van genactiviteit in ruggengraatstalen van mensen met ALS heeft nieuwe genen aan het licht gebracht die gerelateerd zijn aan de neurodegeneratieve aandoening, zo blijkt uit een studie.

De pas geïdentificeerde genen spelen een rol in de werking van energieproducerende mitochondriën, het metabolisme van lipiden (vetten) en ijzer, en de vorming van vesikels. Vesikels zijn kleine, met een membraan omhulde blaasjes die stoffen in en uit cellen transporteren.

“Deze genen zijn bijzonder interessant omdat ze nieuwe onderzoekslijnen openen binnen het ALS-onderzoek”, schreven de onderzoekers in de studie 'Machine learning identified novel players in lipid metabolism, endosomal trafficking, and iron metabolism of the spinal cord'. De studie werd gepubliceerd in Scientific Reports.

ALS wordt gekenmerkt door de geleidelijke achteruitgang van motorneuronen, de zenuwcellen in de hersenen en de ruggengraat die vrijwillige bewegingen aansturen en ervoor zorgen dat iemand kan bewegen, spreken, ademen en slikken. Hoewel de ziekte werd gelinkt aan mutaties in bepaalde genen, hebben de meeste mensen met sporadische ALS (zonder familiegeschiedenis van de ziekte) geen duidelijke genetische oorzaak.

“Ondanks dat genen die erfelijke gevallen veroorzaken zijn geïdentificeerd, blijven die van sporadische ALS, die de meerderheid van de patiënten treft, grotendeels onbekend”, schreven onderzoekers in Taiwan. Om de genetische basis van ALS verder te onderzoeken, analyseerden zij genactiviteit in ruggengraatstalen van 199 overleden ALS-patiënten en 41 personen zonder een neurologische aandoening.

Nieuwe ALS-gerelateerde genen identificeren

Voor hun analyses gebruikten de onderzoekers machine learning, een vorm van artificiële intelligentie die algoritmen gebruikt om patronen te herkennen en voorspellingen te doen op basis van data.  De gegevens dienden als invoer om zogenoemde binaire classificatiemodellen te trainen, die ALS-stalen van de controlegroep kunnen onderscheiden.

Na toepassing van vier verschillende machine learning-algoritmen bleek de totale nauwkeurigheid van deze modellen in het onderscheiden van ALS- en controlestalen meer dan 80% te bedragen.  Eén algoritme, het gegeneraliseerde lineaire model (GLM), behaalde zelfs een nauwkeurigheid van 91,7%.

Om de bevindingen te valideren, pasten de onderzoekers de getrainde modellen toe op nieuwe genactiviteitsgegevens van 222 ruggengraatstalen van ALS-patiënten en de controlegroep. Deze stalen waren afkomstig uit het lumbale (onderste) deel van de ruggengraat, terwijl de trainingsdataset afkomstig was van het cervicale (bovenste) deel.

Bij alle vier de algoritmen bleef de nauwkeurigheid hoog, boven de 77%, waarbij GLM 89,6% nauwkeurigheid behaalde.  De modellen konden controlemonsters in wisselende mate identificeren, met percentages variërend van 34% tot 83%, afhankelijk van het gebruikte algoritme.

Volgens de onderzoekers suggereren de genetische patronen in het cervicale ruggenmerg van ALS-patiënten dat deze ook in het lumbale deel aanwezig zijn, waardoor de algoritmen ALS konden detecteren, ongeacht het onderzochte ruggenmerggebied. Daarentegen duidt de lagere nauwkeurigheid bij de controlestalen mogelijk op subtiele genetische verschillen tussen de cervicale en lumbale regio’s.

Alle vier de algoritmen samen identificeerden 114 genen die een kenmerkende rol speelden tussen ALS- en controlestalen. Van deze genen waren er 41 al eerder in verband gebracht met ALS, wat volgens de wetenschappers aantoont dat de machine learning-methode effectief is in het identificeren van genetische merkers die al met de ziekte geassocieerd zijn.

Onder de 73 pas ontdekte ALS-gerelateerde genen waren er acht eerder gelinkt aan andere neurologische aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson en Alzheimer.  Daarnaast bleken 21 genen, die voorheen niet met ALS geassocieerd waren, betrokken te zijn bij lipidentransport, ionkanaalfunctie en vesikelvorming. Dat suggereert dat deze processen mogelijk een onbekende rol spelen in de ontwikkeling van ALS.

Eén algoritme voorspelde ALS op basis van een lagere activiteit van het mt-ND2-gen, dat essentieel is voor de werking van mitochondriën, de celorganellen die energie genereren.  Een ander algoritme ontdekte dat een verminderde activiteit van het PACC1-gen, betrokken bij ijzermetabolisme, geassocieerd was met ALS.  Volgens de onderzoekers kan een lage activiteit van dit gen neurodegeneratie net versnellen door een abnormale ophoping van ijzer in het ruggenmerg te veroorzaken.

“Binaire classificatiemodellen gebaseerd op machine learning en ruggenmergdata onderscheiden met succes ALS- en controlestalen”, concludeerden de wetenschappers. “Deze studie heeft nieuwe genen geïdentificeerd die betrokken zijn bij mitochondriale ademhaling, lipidenmetabolisme, vesikeltransport en ijzermetabolisme, wat kan bijdragen aan de progressie van ALS.”

Vertaling: F.G. namens VUB vertaalbureausimulatie
Bron: ALS News Today