Nieuwe stap ontdekt in DNA-schadereactie in neuronen
23-03-2009
Onderzoekers identificeerden een biochemische switch die zenuwcellen nodig hebben om te reageren op DNA schade. Onderzoekers identificeerden een biochemische switch die zenuwcellen nodig hebben om te reageren op DNA schade.
De bevinding, waarvan online voorpublicatie in Nature Cell Biology wordt gepland, belicht een connectie tussen proteïnen die betrokken zijn bij neurodegeneratieve aandoeningen en bij het celantwoord op DNA-schade.
De meeste kinderen met de erfelijke aandoening ataxia telangiectasia zijn rolstoelgebonden op de leeftijd van 10 jaar omwille van neurologische problemen. Patiënten hebben ook verzwakte immuunsystemen en frequenter leukemies, en zijn gevoeliger aan bestraling.
Het onderliggende probleem komt van mutaties in het ATM (ataxia telangiectasia mutated) gen, dat een enzyme codeert dat het celantwoord controleert op, en het herstel van, DNA-schade.
ATM kan experimenteel worden geactiveerd door het behandelen van cellen met chemicaliën die DNA beschadigen. Nadat andere proteïnen in de cel gebroken DNA, dat herstel noodzaakt, detecteerden, dachten wetenschappers dat de ATM proteïne zichzelf rechtstreeks kon activeren. Emory-onderzoekers hebben aangetoond dat eerst een bijkomende stap nodig is.
"In neuronen die niet meer splitsen weten we dat een andere regulator betrokken is: Cdk5," zegt Zixu Mao, MD, PhD, geassocieerd professor in farmacologie en neurologie aan de Emory University School of Medicine.
Samenwerkend met de postdoctorale medewerkers Bo Tian, PhD en Qian Yang, PhD, vond Mao dat het Cdk5 proteïne ATM moest activeren voor ATM zijn job kon doen in neuronen.
De resultaten ondersteunen het idee dat Cdk5 een potentieel geneesmiddeltarget kan zijn. Cdk5 draagt bij tot de normale hersenontwikkeling, en aberrante Cdk5 activiteit staat erom bekend betrokken te zijn bij de neuronendood bij verschillende neurodegeneratieve aandoeningen waaronder Alzheimer's, Parkinson’s en Amyotrofische Laterale Sclerose.
"Cdk5 heeft een complex karakter," zegt Mao. "Het kan slecht zijn voor neuronen als zijn activiteit te hoog of te laag is."
Mao zegt dat hij en zijn collega’s geboeid werden door rapporteringen dat in deze aandoeningen neuronen, die gestopt waren met splitsen, dat proces blijken te herstarten, hun DNA copiërend alvorens af te sterven.
"Dat is wat ons echt in een hogere versnelling duwde," zegt hij.
Hetzelfde proces, genoemd “mitotische katastrofe” komt voor als neuronen lijden onder DNA-schade. Inhibitie van ofwel Cdk5 of ATM kan het aantal neuronen reduceren dat lijdt aan mitotische katastrofe na DNA-schade, vonden de auteurs.
###
De National Institutes of Health en het Woodruff Health Sciences Center Fund steunden het onderzoek.
Referentie:
Tian, B., Yang, Q. en Mao, Z. Fosforilatie van ATM door CDk5 komt tussen bij de melding van DNA-schade en reguleert neuronendood.
Nature Cell Biology, online voorpublicatie.
Het Robert W. Woodruff Health Sciences Center van de Emory Universiteit is een academisch gezondheidswetenschappen- en dienstencentrum met focus op onderwijsopdrachten, research, gezondheidszorg en publieke diensten. Zijn onderdelen bevatten scholen in geneeskunde, verpleegkunde, en publieke gezondheid; het Yerkes National Primate Research Center; het Emory Winship Cancer Institute; en Emory Healthcare, het grootste, het meest veelomvattende gezondheidssysteem van Georgia. Het Woodruff Health Sciences Center heeft een budget van $2.3 miljard , 17,000 werknemers, 2,300 full-time en 1,900 geassocieerde consulenten, 4,300 studenten en assistenten, en een economisch impact van $4.9 miljard op het Atlanta-gebied.
Vertaling: Hendrik Clara
Bron: ALS Independence
