De ALSA financiert studies om de rol van ontstekingen in ALS te verduidelijken

04-09-2006

[Korte samenvatting: de ALSA subsidieert continu onderzoek dat zich zal steunen op nieuwe bewijzen dat een facet van ontsteking eerder zou kunnen helpen dan wel schaden bij de vooruitgang van ALS.]

De ALSA financiert onderzoek, dat de follow-up verzekert van onverwachte ontdekkingen dat een speler bij communicatie in de zenuwcellen en bij het antwoord van weefsel op beschadiging - een molecule, die stikstof(mon)oxide wordt genoemd - het leven kan verlengen van muizen, die vele facetten van de menselijke ALS vertonen.

Dit project wordt gesubsidieerd door de ALSA om deskundigen in cruciale gebieden, relevant voor ALS, aan te werven en in dienst te houden. Prof. Grigory Enikolopov, onderzoeker bij de Cold Spring Harbor Laboratories, zal zijn ontdekkingen over de werking van stikstof(mon)oxide verder uitwerken door de productie ervan te verminderen of te verhogen bij de SOD1 mutant muizen, modellen van ALS, hierbij gebruik makend van beschikbare verbindingen, die ageren bij de productie van stikstof(mon)oxide.

De geplande onderzoeken zouden een belangrijke onenigheid over de rol van stikstof(mon)oxide bij ALS kunnen helpen oplossen. Duidelijkheid over deze rol zou bijdragen tot het zoeken naar een doeltreffende behandeling van ALS.

Stikstof(mon)oxide is de basis van verscheidene zenuwcelprocessen, zoals communicatie van cel tot cel, antwoord op beschadigingen en het geordend verwijderen van beschadigde cellen, geprogrammeerde celdood (apoptosis) genoemd. Het werk, dat tot vandaag werd geleverd door Enikopolov en dat gesubsidieerd wordt door The Greater New York Chapter van de ALSA, heeft de logica gevolgd dat stikstof(mon)oxide schadelijk zou zijn voor mensen met ALS, een veronderstelling, die wordt gesteund door vaststellingen in sommige - maar niet alle - labo’s die met deze molecule werken. Enikopolov heeft echter ontdekt dat het verwijderen van stikstof(mon)oxide uit het beeld geen hulp biedt aan laboratoriummuizen, die model staan voor ALS.

Muizen, die de mutatie uitdrukken, die in verband staat met sommige vormen van ALS, gekruist met muizen, die stikstof(mon)oxide ontbreken (een genetische uitschakeling van de productie van stikstof(mon)oxide in de zenuwcellen) overleefden niet langer, in tegenstelling tot sommige vroegere studies in andere labo’s. In plaats daarvan heeft Enikopolov’s team nu bewijzen verzameld dat deze voortplantingsstrategie eigenlijk aanleiding geeft tot versnelde dood en dat stikstof(mon)oxide heilzaam kan zijn bij muizen met de SOD1 mutatie, die gelinkt wordt aan ALS.

Verder onderzoek zal trachten te bevestigen of het verhogen van de productie van stikstof(mon)oxide de levensduur van SOD1 muizen verlengt. De onderzoekers zullen bekijken in welke fase van de ziekte de productie van stikstof(mon)oxide het meest helpt en welke manier van verandering in bevoorrading van stikstof(mon)oxide het beste werkt. Geneesmiddelen, die door de FDA goedgekeurd werden voor andere aandoeningen, kunnen de productie of beschikbaarheid van stikstof(mon)oxide wijzigen. Zo kan elk bewijs, dat één ervan zou kunnen werken bij ALS, snel worden vertaald in klinische testen van deze ziekte.

De onderzoekers hebben een interactie ontdekt van stikstof(mon)oxide met het glutamaat boodschapsysteem in het zenuwstelsel. Glutamaat is ook betrokken bij ALS en dit convergerende geheel kan helpen bij het uittekenen van nieuwe therapieën voor de ziekte. Verdere informatie over de rol van ontsteking en glutamaat vindt u op de volgende bladzijden.

Bron: www.alsa.org

Vertaling: Kris Van Hespen

ONTSTEKING 

Wat is de rol van ontsteking bij ALS ?

Ontsteking maakt deel uit van de beschermende reactie van het immuunsysteem tegen weefselbeschadiging of invasie door microben. Het is een proces dat zou moeten helpen genezen. Maar soms werkt ontsteking, die gepaard gaat met ziektes of kwetsuren, contraproductief. Ontsteking kan leiden tot een onnodige aanval op de eigen weefsels van het lichaam, zoals bij artritis of auto-immune ziekten. Er is hoe langer hoe meer bewijs dat ontsteking samengaat met het afsterven van motorneuronen bij ALS. Nochtans hebben deze bewijzen nog niet aangetoond dat ALS een auto-immune ziekte zou zijn. Het ontstekingsproces is ogenschijnlijk een reactie op de dood van de cellen en niet de aanstichter.

De glia cellen, die gewoonlijk hun aangrenzende neuronen in het zenuwstelsel ondersteunen en voeden, kunnen overactief worden bij bepaalde ziekten. Onderzoekers denken dat de glia handelen als een deel van het immuunsysteem. Maar als de glia te actief worden kunnen ze ongewenste effecten veroorzaken en misschien de schade vergroten.

Tekenen van ontsteking

Cytokines zijn kleine proteïnen, die vrijgegeven worden door witte bloedcellen om een teken te geven aan andere delen van het immuunsysteem. In de hersenen en andere zenuwweefsels communiceren de cytokines tussen neuronen, astrocyten (een van de voornaamste types van glia) en microglia (een tweede type van de glia cel). Een belangrijk bemiddelaar van ontsteking, zelfs in de hersenen, is de cytokine die ‘tumor necrosis factor alpha’ (TNFa) wordt genoemd. Deze cytokine wordt ondertussen gereguleerd door andere metabolische paden, die betrokken zijn bij ontsteking.

Aspirine en andere geneesmiddelen tegen ontsteking onderbreken het ontstekingsproces door het enzym, gekend als cyclooxygenase, te onderdrukken. Nu bestaan er een aantal geneesmiddelen die specifiek zijn voor een bijzonder cyclooxygenase, COX2 genoemd. Experimenten bij dieren hebben aangegeven dat COX2 onderdrukkers nuttig zouden kunnen zijn bij ALS, maar een klinische test van een directe onderdrukker van COX2 heeft geen definitief antwoord geleverd. Andere plaatsen in het ontstekingsgebeuren zouden kunnen worden onderbroken door geneesmiddelenactie, die zou kunnen helpen bij ALS. Veldonderzoek is op zoek naar nieuwe mogelijkheden om, bij de behandeling van ALS, een strategie tegen ontsteking uit te werken.

Wat is glutamaat?

Zenuwcellen geven tekens aan elkaar en aan hun doelorganen door boodschapmoleculen vrij te geven, de zogenaamde overbrengers (transmitters). Vele zijn gewone aminozuren zoals diegene die glutamaat genoemd wordt.

De boodschap is bedoeld om aan het ontvangend neuron te vertellen of hij al dan niet zijn eigen neurotransmitters moet aanzetten. Zoals bij alle neurotransmitters koppelt glutamaat zich aan specifieke herkenningsmoleculen van het ontvangend neuron. Het glutamaat wordt dan snel verwijderd uit de zenuwcelverbindingen om de boodschap kort te houden. Langdurige excitatie is giftig voor de zenuwcellen en neurobiologen erkennen dat glutamaat schade kan berokkenen wanneer de boodschappen overweldigend zijn, zoals bij beroerte of epilepsie.

  

De giftigheid van glutamaat is blijkbaar te wijten aan het bedelven van de cel onder calcium. Calcium wordt verondersteld kortstondig het neuron binnen te dringen bij elk signaal, waarbij het de cel aanzet haar eigen signalen uit te zenden en haar eigen activiteiten dienovereenkomstig aan te passen. Maar verlengd verblijf van calcium in de cel kan duidelijk schade berokkenen en zal zelfs geprogrammeerde celdood veroorzaken.

Onderzoek in de vroege jaren 1990 heeft aangetoond dat ALS patiënten een verhoogd niveau van glutamaat vertonen in de vloeistof, waarin de hersenen en het ruggenmerg baden. In feite worden 40% van de sporadische gevallen van ALS gekenmerkt door dit verhoogde glutamaat in de cerebrospinale vloeistof (CSF). Er zijn overvloedige bewijzen van glutamaat als destructieve factor bij ALS. De eerste en tot hiertoe enige aanvaarde behandeling van ALS is Rilutek, een geneesmiddel dat glutamaat reguleert.

Het transportmiddel dat glutamaat verwijdert wordt EAAT2 genoemd (“excitatory amino acid transporter”, gezien glutamaat één van de aminozuren is, die dienen als overbrengers). Bij ALS wordt het vervoer van glutamaat vertraagd in de glia cellen, die de verbindingen van de motorneuronen omringen. Er werd bij een ALS patiënt inderdaad een mutatie vastgesteld, die het transportmiddel verhinderde correct te functioneren.

Onderzoekers werken in de richting van gentherapie om de molecule, die het glutamaat transportmiddel uitmaakt, te brengen naar de cellen, die aangetast zijn door ALS. Andere middelen om glutamaat onder controle te houden bij ALS maken eveneens het voorwerp uit van actief onderzoek.

Bron: www.alsa.org

Vertaling: Karel Van Can

Share