Genverlies leidt tot eiwitsplitsing en opeenhoping van giftige eiwitten in neuronen

28-02-2008

Onderzoekers aan de ‘Mayo Clinic’ in Jacksonville (VS) hebben ontdekt hoe genverlies kan leiden tot een accumulatie van giftige eiwitten in de hersenen met dementie als mogelijk gevolg. Dit mechanisme kan belangrijk zijn bij verscheidene ouderdomsgerelateerde neurologische aandoeningen.

In het septembernummer van ‘Journal of Neuroscience’ toonden de onderzoekers aan dat het ontbreken van het progranuline-gen leidt tot ‘splicing’ (splijten of splitsen) van proteïnen die gewoonlijk actief zijn binnen de kern van een zenuwcel (neuron). Wanneer deze afgesplitste proteïnen zich bewegen in het cytoplasma van de cel zullen ze gaan samenklitten. Volgens de onderzoekers zal de gevormde eiwitbundel het normale functioneren van het neuron verstoren.

Dergelijke klonters van het proteïne TDP-43 zijn aangetroffen bij verschillende vormen van dementie zoals de ziekte van Alzheimer (AD: Alzheimer Disease), frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD: Front Temporal Disease), de meest voorkomende vorm van dementie bij 65-plussers, en in Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

De studie biedt, naast de verklaring van het voorkomen van TDP-43-pathologie in verschillende neurodegeneratieve aandoeningen, ook nieuwe onderzoeksvisies voor behandelingen, aldus het hoofd van het onderzoek L. Petrucelli. “Ons onderzoek geldt als basis voor toekomstige therapeutische behandelingen, van de ontdekking van nieuwe medicatie tot het voortzetten van onderzoek naar cel overleving.”

De onderzoekers ontwaarden de ontbrekende link in het dementia-onderzoek door het nagaan van mogelijke verbanden tussen twee recente baanbrekende ontdekkingen. In juli 2006 rapporteerden de onderzoekers in het tijdschrift ‘Nature’ dat een bepaalde vorm van FTLD (deze die niet het gevolg was van tau-proteïne accumulatie in neuronen) te wijten is aan mutaties van het progranuline-gen. Progranuline produceert een eiwit dat neuronen helpt te overleven. Tot dusver had de onderzoeksgroep in het gen meer dan 40 verschillende mutaties ontdekt die een directe oorzaak vormen tot FTLD.

In een tweede studie, verschenen in ‘Science’ (Oktober 2006), vonden wetenschappers aan de Universiteit van Pennsylvania (VS) samenklittende TDP-43 proteïnefragmenten in de hersenen van FTLD - en ALS-patiënten. Bij verschillende autopsies werd vastgesteld dat het eiwit enkel aanwezig is in de aangetaste delen van hersenweefsels. Bij ALS-patiënten werd het eiwit gelocaliseerd in de motorneuronen van het ruggenmerg, die de beweging controleren. Bij FTLD-patiënten, werden klonters TDP-43 gevonden in de frontale en temporele hersenkwabben, dewelke een rol spelen bij het beoordelingsvermogen en het denken. In zijn normale verschijningsvorm wordt TDP-43 geacht de productie van eiwitten te bevorderen.

In deze studie werd onderzocht of progranuline bijdraagt tot de ontwikkeling van TDP-43. Men ontdekte dat het onderdrukken van progranuline leidde tot een accumulatie van TDP-43 in neuronen en dat de afsplitsing van de TDP-43 fragmenten afhankelijk is van de werking van het caspase-3 enzym. Caspase-enzymen splijten andere proteïnen en spelen aldus een belangrijke stimulerende rol bij het afsterven van cellen.

Petrucelli beklemtoont dat mutaties van proganuline mogelijks kunnen leiden tot de activering van caspase-enzymen, aangezien proganulineverlies celafsterving kan induceren. Wij zijn nu aan het analyseren op welke manier progranulinemutaties de caspase-activiteit bevorderen “ aldus Petrucelli, “Progranuline, gebonden aan TDP-43, zou een beschermende rol kunnen spelen en het splitsen van het eiwit voorkomen.”

Theoretisch gezien zou de onderdrukking van caspase-3 het splitsen en opeenhopen van TDP-43 kunnen verhinderen. Een dergelijke strategie is echter medisch onmogelijk aangezien caspase-3 enzymen noodzakelijk zijn voor het normaal functioneren van het lichaam. “Desondanks is het misschien mogelijk andere (chemische) verbindingen te bepalen die de fragmentatie en herverdeling van TDP-43 kunnen voorkomen. Dit wordt momenteel onderzocht.”

Tot op heden zijn wetenschappers niet zeker of progranulinemutaties voorkomen bij ALS of AD.

Deze studie werd gefinancieërd door de ‘Mayo Clinic Foundations’ en het ‘National Institute on Aging’ een afdeling van het ‘National Institute of Health’.

Vertaling: Katrien De Mets

Bron: Mayo Clinic, Jacksonville

Share