ALS behandeling: kwestie van proper huis?

26-02-2008

De ruwe lijst van wát ALS zou kunnen veroorzaken, of welke gebeurtenissen het voortdrijven, is lang – het bevat overgestimuleerde motor neuronen, overactieve immuuncellen, schade door gifvrije radicalen en het wegtrekken van motor neuronen van de spieren.

Maar een ouder idee op de lijst – dat de ziekte optreedt door verzwakte celhuishouding – springt er uit, vooral door een golf van enthousiasme van zijn voorstanders. Het ondergaat, in feite, wat moleculair neurogeneticus J. Paul Taylor “een renaissance” noemt, omdat de genen die dit zeer basis cel proces dirigeren, aan het licht gekomen zijn. En nog meer opwindend is het nieuwe onderzoek dat stelt dat tenminste sommige huishoudmisstappen corrigeerbaar zijn, zo uitnodigend op hoop voor nieuwe therapeutische paden.

Taylor, aan de Universiteit van Pennsylvania, werd deze herfst een Centrum-begiftigde dankzij zijn expertise over proteïne klaring, de juiste term voor het huishoudproces. Hij brengt niet alleen een vertrouwdheid met zijn biologie, maar hij is ook geschoold in het creëren van dierlijke modellen die licht zouden kunnen werpen op de rol van proteïne klaring in ziektes.

Waarom “Huishouding?”

Proteïnen dragen het belangrijkste woord van een cel uit, zoals het vormen van structuur en het katalyseren van reacties. Het is dan ook geen verrassing, zegt Talyor, dat cellen geëvolueerd zijn naar een uiterst afgestemd systeem, om ervoor te zorgen dat de celproteïnen van de hoogst mogelijke kwaliteit zijn. Slecht geplooide of beschadigde proteïnen ontnemen cellen niet gewoon van hun gewone functies; ze nemen de rol op van afvallige. Om een lichtjes overdreven analogie te gebruiken: het is zoals bij een straatbende gaan: de schade van de “slechte” proteïnen maakt hun plakkerig en drijft hen in een grote, onbeheersbare massa aggregaten die cellen bedreigen.

Hoe compromitteren proteïne aggregaten cellen? Dat is niet zo duidelijk. Wat echter wel duidelijk is, is de link tussen hen en neurodegeneratieve ziektes. Ze zijn bijvoorbeeld een keurmerk van de ziekte van Parkinson en Alzheimer. Aggregaten zijn ook veelvoorkomend bij ALS. En het begrijpen van hoe ze gewassen worden van cellen of waarom ze doordrijven is een van de doelen van de neurowetenschap en van Taylor.

Hoe het werkt.

Hoewel cellen verschillende systemen gebruiken om zich te ontdoen van overbodige of abnormale proteïnen, springen 2 ervan eruit in de ziekteprocessen. In het ubiquitin-proteasome systeem, worden moleculen gemerkt voor verwijdering door ubiquitin, een kleine proteïne. “Ubiquitinated” proteïnen worden uiteindelijk gevoed in de smalle opening van een cilindervormig enzym – proteasome genoemd – en verteerd.

“Proteasomen hebben echter hun beperkingen,” zegt Taylor. “Ze kunnen grote complexe proteïne aggregaten niet degraderen. Daarom is er een ander mechanisme.”

Dus een tweede evolutionaire, ouder systeem vertrouwt op lysosomen – wijd verspreide microscopische zakken die digestieve enzymen bevat – en autophagy (auto-PHAGY). In het laatste proces, worden celafdankertjes membraan-enclosed and het ganse boeltje fuseert met een lyosoom. “Het is ongelofelijk om te volgen in real time,” merkt Taylor op. De digestie is dan snel. En grote, onwenselijke proteïne aggregaten kunnen gewoonlijk gedispatched worden op korte termijn.

Dat het autphay-lysosomal systeem overuren klopt in een neurodegeneratieve ziekte is wel bekend. Maar recent bevestigde Taylor dat zulks een activiteit een beschermend antwoord is, eentje dat het opruimen van specifieke aggregaten werkzaam maakt. In de spinobulbaire musculaire atrofie ziekte – een motor neuron ziekte met gelijkenissen aan ALS – toonde zijn team autophagy en lysosomen aan het woord om typische aggregaten te verwijderen.

Een back-up systeem: waartoe het kan leiden

Er is meer. Taylor heeft ook ontdekt dat de 2 huishoudsystemen niet gescheiden zijn, zoals lang vermoed werd, maar gemeenschappelijke aspecten lijken te hebben. In zijn studie van fruitvliegjes, belast met een verzwakt ubiquitin/proteosoom systeem, werden de ongewenste proteïnen nog altijd opgelost.

Dat komt omdat autophagy en lysosomen opjagen om te compenseren.

En, het belangrijkste, beschrijft Taylor in een papier in Nature deze zomer, hoe een molecule die een klaarblijkelijke link is tussen de twee systemen, opgedraaid kan worden om de beschermende verwijdering van giftige proteïnen te verhogen. De molecule, afgekort HDAC6, verschuift op de één of de andere manier de huishouding om het autophagy systeem te favoriseren, de beste verwijderings-service van de cel.

“Er zouden veilige manieren kunnen zijn om HDAC6 te verhogen,” zegt Taylor, “en ze zouden kunnen ontwikkelen in een behandeling voor een brede waaier aan neurodegeneratieve ziektes, waaronder, hoogst waarschijnlijk, ALS.

Over het Robert Packerd Center voor ALS onderzoek aan Johns Hopkins www.alscenter.org

Vertaling: Joke Mulleners

Share