Waarom de nieuwe gen vondsten oproepen tot actie

In 2003, toen New England ALS-wetenschappers aankondigden dat ze een andere vorm van familiale ALS hadden ontdekt - de zesde, en een volwassen vorm die harder lijkt toe te slaan in de onderste ledematen en een iets sneller verloop heeft - hoopten ze dat een gen voor deze vorm snel naar boven zou komen.

Hoge beroering is er altijd bij de ALS-onderzoeksgemeenschap bij het vinden van een nieuw gen: Misschien dat dit gen aanwijzingen bevat die onthullen wat het afsterven van de motorneuronen veroorzaakt, misschien dat dit gen een sprankel hoop geeft voor een echte effectieve therapie.

Afgelopen week, na een periode van 6 jaar zoeken, werd het gen aangekondigd door doorwinterde medewerkers van de Universiteit van Massachusetts en het Algemeen Ziekenhuis van Massachusetts. Een ander onderzoeksteam van het King’s College in Londen ondersteunde deze bevindingen. Gevonden waar ze het verwacht hadden, op chromosoom 16, het gemuteerde FUS gen (voor “Fused In Sarcoma”) is verantwoordelijk voor misschien wel 5 procent van de familiale ALS. En het opsporen hiervan, na een lang en diepgaand onderzoek, zou genoeg nieuws naar boven kunnen brengen.

Maar deze ontdekking lijkt verder te gaan dan de gebruikelijke. Packard wetenschappers zijn verheugd met de verschijning van m (voor gemuteerd) FUS voor een belangrijke reden: Het verleent slagkracht met betrekking tot de theorie van het grote destructieve proces bij ALS en voor het vergaren van bewijsmateriaal door het Packard Center en elders en dit reeds meer dan een decennium lang.

“Het fascinerende aan het hebben van het FUS gen gekoppeld aan ALS”, zegt Wetenschappelijk Directeur Piera Pasinelli van Packard, “Is dat het nog een gen is dat een rol speelt in de RNA verwerking”.

Het succesvol functioneren van die molecule is van cruciaal belang voor de normale werking van de cellen. Bij wijze van achtergrond: RNA - specifiek de boodschapper RNA molecule - draagt DNA’s blauwdruk voor het monteren van eiwitten in het celcytoplasma over waar hun werkelijke assemblage zal plaatsvinden. Nog steeds is RNA de DNA “boodschap” aan het reflecteren op een nauwkeurig gewijzigde en efficiente manier en dan is het transport van de celkern naar het celcytoplasma een betrokken meerstappen proces. Het is er één dat verkeerd kan gaan.

In 1998 publiceerden Packard wetenschappers voor het eerst dat ze ondervonden dat 65 procent van de ALS-patienten abnormale boodschapper RNA moleculen bezaten, specifiek in de beschadigde delen van hun centraal zenuwstelsel. Maar niemand kende de oorzaak van dit euvel of wat deels een eventuele rol speelt in de ALS-aftakeling.

Meer bewijsmateriaal: Niet zo lang geleden hebben Packard onderzoekers geholpen bij de ontdekking van het familiale ALS4 gen, een abnormale vorm van eiwit genaamd senataxin. Net zoals FUS, speelt het senataxin gen een RNA rol en ziet toe op een goede productie van boodschapper RNA van haar DNA blauwdruk.

En vorig jaar toonde de King’s College groep mutaties in een ander gen - genaamd TDP-43 - die voorkwamen bij patienten met een variatie van verschillende familiale ALS soorten en verbazingwekkend ook bij patienten met sporadische ALS. Gezonde mensen hebben deze mutaties niet. (De afgelopen week heeft Packard wetenschapper Wim Robberecht en zijn Europees team zich hierbij aangesloten met betrekking tot de ontdekking van een nieuwe variatie van het TDP-gen bij patienten met familiale ALS).

Onder de TDP-43 lijst van prestaties? RNA verwerking.

Dit alles wijst erop dat het defect RNA metabolisme zich dan ook bij de ALS befaamde zeven “lelijke stiefzusters” mag aansluiten als nog andere biologische routes foutlopen bij ALS. (In wetenschappelijke termen zijn de zeven stiefzusters: oxidatieve schade, verkeerd gevouwen eiwit ophopingen, disfunctioneel mitochondrien, defecten bij transport motorneuronen, groeifactor gebreken, pathologie van niet-neurale cellen, glutomaat excitotoxiteit).

Wat de Packard wetenschappers het meest zal bezighouden is hoe dan ook tot wat het defect RNA metabolisme kan leiden. Het is bijvoorbeeld interessant dat zowel patienten met ALS van mTDP-43 als patienten met ALS van mFUS kunnen aantonen dat er klonters zijn van verkeerd gevouwen eiwitten - eiwit ophopingen - in de cellen van het centraal zenuwstelsel, bij het begin van de ziekte. “Dit suggereert dat deze ophopingen een sleutelrol spelen en dat ze reeds vroeg deelnemen bij de oorsprong van ALS”, zegt Packard wetenschapper Phil Wong, die net een muismodel van ALS heeft ontwikkeld gebruik makend van het mutant TDP-43 gen.

Dit is een belangrijke volgende stap, zowel voor het begrijpen als voor een therapie. Wong zegt, “Bekijken of deze ophopingen inderdaad cruciale spelers zijn of dat ze in de plaats daarvan gewoon “grafstenen” zijn die bemerken dat de motorneuronen afsterven”. Zijn muismodel zal hem moeten helpen bij het beantwoorden van die vraag.

Bij deze zal de nieuwe “stiefzuster” de meest nuttige worden. Omdat ze voorkomt bij zowel familiale als sporadische ALS-patienten, sommige onderzoekers speculeren zelfs dat RNA fout kan lopen en misschien is dit wel het ontbrekend overkoepelend principe dat verteld hoe de stiefzusters verwant zijn met elkaar. Met andere woorden hopen sommigen dat dit wel eens het sleutelproces zou kunnen zijn dat ALS veroorzaakt.

“Wij geloven dat de nieuwe ontdekkingen zich sterk toespitsen op een defect RNA metabolisme als de sleutel tot het ziekteproces om dierlijke modellen voor ALS te imiteren”, zegt Rothstein.

“Het zijn deze instrumenten - de gen-gegronde muismodellen en de vis en de fruitvlieg die Packard wetenschappers aanbieden aan de onderzoeksgemeenschappen in de wereld - die ons in staat stellen om ALS beter te begrijpen. Uiteindelijk zullen ze alle middelen krijgen die we allemaal gebruiken om een effectieve therapie te vinden“.

Robberecht is reeds bezig een zebravis model voor ALS te ontwikkelen gebruik makend van het mutant TDP-43. Zijn Packard collega J. Paul Taylor is begonnen met proeven gebruik makend van een nieuw TDP-43 fruitvlieg model.

Vertaling: Jan Van der Veken

Bron: ALS Independence