IPLEX en het Telefoon Spel: de moeilijkheid om mythe te onderscheiden van de werkelijkheid op het internet

02-03-2009

Velen onder ons herinneren zich het ‘telefoon spel’. Daarbij start men met een kort verhaal dat men doorfluistert naar een tweede persoon, die het dan doorfluistert aan een derde en zo verder de hele lijn af. Het plezante is dan de laatste persoon het verhaal luidop te laten doen. Onvermijdbaar verandert het verhaal terwijl het doorgegeven wordt, soms op dramatische wijze. Er treedt recentelijk een gelijkaardig fenomeen op op het internet in verband met behandelingen voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), al zijn de mogelijke implicaties alles behalve grappig. Een voorbeeld betreft IPLEX.

IPLEX, of mecasermine rinfabate, is Insmed Incorporated's complex van recombinante humane insuline-like groeifactor-I (rhIGF-I) en zijn predominante binding proteïne IGFBP-3 (rhIGFBP-3). Het is effectief in het behandelen van kinderen met groeistoornis te wijten aan primaire IGF-1 deficiëntie 1 en is goedgekeurd voor dat gebruik in de Verenigde Staten. Het is actueel niet goedgekeurd voor enig ander gebruik. Volgens Insmed's website is het onder fase II studie voor myotonische dystrofie en zijn er ‘onderzoekprogramma’s in vroeg stadium’ die retinopathie bij prematuren (ROP) bestuderen en HIV-geassocieerd adipeus redistributie syndroom (HARS). Op Insmed’s website is er geen sprake van enig lopend onderzoek voor ALS, noch hebben we daar kennis van. Theoretisch zou het nuttig kunnen zijn voor ALS. Zijn hoofdbestanddeel, IGF-1, heeft een geschiedenis van uitgeprobeerd te zijn in drie grote gerandomizeerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies. Een van die studies toonde een statistisch significante vertraging in ALS progressie in vergelijking met placebo (al blijft het klinisch belang van dit kleine effect bediscussieerbaar); de andere twee toonden geen klinisch voordeel. De toevoeging van het binding protëine zou in staat kunnen zijn de biologische beschikbaarheid van IGF-1 te verbeteren, leidend to grotere potentie 1.

Sinds 2006 werd IPLEX uitgeprobeerd op een klein aantal patiënten met ALS (PALS). Ongelukkigerwijzen zijn actueel slechts weinig objectieve gegevens beschikbaar over hun ervaring. Eén blogger met ALS meldde op zijn website dat hij kort IPLEX nam en noteerde het volgende: “Binnen de paar dagen ervaarde ik snelle verbeteringen in stappen, spreken, eetlust, slikken en – kritiek – ademen. Het voelde aan alsof mijn lichaam op een grondverschuiving stond en IPLEX de funderingen van de aandoening wegstootte. Na meer dan 30 therapieën te hebben geprobeerd over vijf jaar, begin ik goed aan te voelen wanneer iets niets werkt. Dit was anders… het vinden van IPLEX was gelijk de geallieerden die Auschwitz bevrijdden”. Er werd geen objectieve bevestiging van deze symptomatische verbeteringen verschaft. Sommige Italiaanse PALS die hun eigen anekdotes gebruikten hielden met succes een petitie voor de rechtbanken voor het geneesmiddel. Als gevolg daarvan aanvaardde de Italiaanse regering Insmed te betalen voor het verschaffen van IPLEX aan een zeker aantal Italiaanse PALS. De petitie berustte initiëel sterk op het subjectieve verslag over voordeel voor één patient die gehospitaliseerd werd in verschillende Italiaanse neurologische instellingen maar die niet op uniforme wijze erkend wordt als leidend aan ALS. De Italiaanse ALS neurologische gemeenschap reageerde met passende bezorgdheid. In November 2006 stelden vier Italiaanse ALS-deskundigen, de Italiaanse ALS Liga (AISLA), en het Italiaans Medisch Agentschap (AIFA), voor, na zorgvuldig de voorhanden preklinische en klinische data te hebben geëvalueerd, niet verder IPLEX voor te schrijven voor Italiaanse PALS tot degene die al in behandeling waren onderzocht konden worden op bijwerkingen en op potentiële baten. Dezelfde groepen, vergezeld door twee andere onderscheiden ALS neurologen in 2007 (Chi en Mora) suggereerden een dubbelblinde klinische test om de problematiek te beslechten, in het volle besef van de potentiële consequenties van de Italiaanse ervaringen voor PALS zowel in Europa als in Noord-Amerika. Fondsen voor de test waren er niet op dat ogenblik. Ondertussen verzamelde Insmed gegevens van met IPLEX behandelde PALS in Italië, en voorlopige resultaten circuleren recentelijk binnen AIFA, de ALS-deskundigen van de Italiaanse Commissie, en AISLA. Sinds oktober 2008 bedroeg het totale aantal met IPLEX behandelde Italiaanse PALS 34 waarvan 13 aan een dosis van 0.5 mg/kg/dag rhIGFBP-3 en 21 aan een dosis van 1.0 mg/kg/dag rhIGFBP-3. Deze ongecontroleerde gegevens werden nog niet officiëel vrijgegeven.

In maart 2007 werd Insmed verplicht om de verkoop van IPLEX stop te zetten voor behandeling van kinderen met kleine lichaamslengte als deel van een overeenkomst inzake patentschending met Tercica Tercica Inc. en Genentech Inc. De overeenkomst liet Insmed toe Iplex te ontwikkelen, produceren, en verkopen voor myotonische musculaire dystrofie (MMD), en voor HIV-geassociëerd adipeus redistributie syndroom (HARS), onderhevig aan opt-in rechten en royalty voorzieningen voor Tercica en Genentech. Er was klaarblijkelijk geen duidelijke vermelding van ALS-ontwikkelingen in de originele overeenkomst; maar de drie betrokken maatschappijen tekenden recentelijk een intentiebrief waarin ze overeenkwamen deze originele overeenkomst te amenderen om Insmed toe te laten IPLEX te verschaffen indien geïndiceerd voor ALS.

Ondanks het gebrek aan goede gegevens, en de legale aspecten, blijkt de Italiaanse ervaring een ongewone hoeveelheid interesse te hebben gegenereerd van PALS over heel de wereld voor IPLEX. Online chat rooms hebben zeer lange discussiefiles daarover gehad. Wij ontvingen er talrijke emails over van PALS waarover we ons ontfermen, en ook van anonieme bronnen. Brieven en petities circuleerden online in een poging om regelgevers het medicijn wijd beschikbaar te laten maken voor PALS buiten Italië. Er was zelfs een kleine mars op Washington D.C. om deze poging te ondersteunen. Het is interessant deze bronnen te registreren om te zien hoe de IPLEX story zich ontwikkelt. Op één website, bvb, claimen verscheidene bloggers te hebben gesproken met Italiaanse neurologen en/of PALS in Italië en/of de advokaten van die neurologen of PALS, en dat 50% van de Italiaanse PALS klaarblijkelijk verbeteren met IPLEX. Wanneer die bevraagd worden over hun specifieke bronnen dan zeggen die bloggers dat ze die niet kunnen vrijgeven omdat anders de bron zou gestraft worden en IPLEX zou moeten opgeven. Een open brief op het internet, geadresseerd aan DePaul University School of Law states “met de komst van Iplex, een geneesmiddel, dat werd vrijgegeven in het tweede kwartaal van 2006, volgden een aantal zeer respectabele studies (doorheen het land/de wereld) die de efficaciteit in het vertragen van de ziekteprogressie in ALS bleven bevestigen. Toen die zeer bemoedigende resultaatsgegevens vrijgegeven werden aan het publiek werd aan PALS over heel de wereld reden tot hoop gegeven”. Een online petitie beweert “IPLEX was origineel bedoeld voor de behandeling van kinderen met hormonale groeiproblemen maar bood ook groot voordeel aan mensen met ALS (een vreselijke, terminale, neurodegeneratieve aandoening voor dewelke tot op heden geen behandeling werd gevonden), verbeteringen tonend in hun toestand. Wij, ALS patiënten van de Verenigde Staten van Amerika en van Europese landen zoals Zweden en Duitsland, vragen gelijke beschikbaarheid van Iplex, de enige medicatie die tot nu toe effect vertoonde”. Dus, we zien het oude telefoonspel in Aktie: de IPLEX story begint met een paar zwak onderbouwde case reports en op het einde hebben we “de enige medicatie die tot nu toe effect vertoonde”.

Dit pad van progressieve misinformatie zou al slecht genoeg zijn als het beperkt bleef tot ILEX, maar dat is het niet. Het is een groeiend probleem op het internet. Voor de recente IPLEX furore was er een andere rond lithium. Een kleine maar goed gedocumenteerde reeks gevallen toonde potentiële vertraging van ALS progressie door lithium. Dit werd gevolgd door een vlaag van niet zo degelijke verslagen over dramatische verbeteringen ermee, met inbegrip van een veel bekeken video van een PALS die volgens het verhaal er de mogelijkheid tot lopen en tot fietsen mee herwon. Niet verwonderlijk dat veel PALS lithium wilden proberen. Zij die het willen uitproberen op zichzelf vonden artsen bereid het voor te schrijven, en vonden zelfs een online forum waar ze hun bevindingen konden inbrengen. Nu zijn die lithium ‘gegevens” (waarvan geen enkele gevalideerd of gecontroleerd) geanalyseerd geworden en er is naar verluid geen duidelijk voordelig effect, wat leidde tot oproepen om verdere studie van lithium stop te zetten. Het is duidelijk dat dit type van misinformatie (pro’s en contra’s) de afwikkeling van lopende en toekomstige klinische testen in ALS negatief kan beïnvloeden en de ontwikkeling kan vertragen van effectieve behandelingen voor ALS. Het zou ook kunnen leiden tot het naar voor schuiven van een minder veelbelovend geneesmiddel naar de kop van de courante pijplijn, of een meer belovend naar de staart.

Wat kunnen wij dan, als ALS artsen en onderzoekers, daartegen doen? Specifiek voor IPLEX kunnen we Insmed verzoeken hun preklinische en vroegklinische data in verband met ALS vrij te geven. We zouden dat kunnen bewerkstelligen met een brief in naam van de World Federation o f Neurology Research Group on ALS (WFN/ALS), de ALS Research Group (ALSRG), of het Europees ALS Consortium (EALSC). Analyse ervan zou ons kunnen helpen uit te maken of IPLEX verdere studie verdient bij PALS, en waar we dat moeten rangschikken in de actuele pijplijn. Voor het breder probleem dat door deze geschiedenis wordt geïllustreerd, het probleem van het onderscheid tussen mythe en realiteit op het internet, is er wat goed nieuws: voorhanden evidentie suggereert dat de meeste patiënten een ontzaglijk respect hebben voor de opinie van hun behandelend arts en zorgverstrekkers. Het slechte nieuws is dat minder dan de helft van de PALS in sommige landen verzorgd blijken te worden in toegewijde ALS centra. We moeten er meer werk van maken informatie te verspreiden naar PALS over de vele voordelen van het zich te laten verzorgen in gespecialiseerde ALS centra, over de vele voordelen van het deelnemen in de onderzoeken die daar lopen, en over het gevaar van het zelf experimenteren. We zouden moeten weerstaan aan het voorschrijven van middelen voor afwijkend gebruik, of voor onbewezen therapieën. Maar vooral, we moeten PALS opvoeden in het maken van een onderscheid tussen mythe en realiteit met betrekking tot de complexe wereld van de klinische research. Binnen deze krijtlijnen kunnen wij ons zelf beschikbaar stellen voor PALS die onze centra bezoeken zodat ze hun interesses en zorgen langs ons kunnen kanaliseren vooraleer ze zich storten in een verloop van futiele bewijzen of zelfexperimentatie. Het telefoonspel zou niet werken als het verhaal elke keer luid werd opgezegd, en dan gecorrigeerd eer het verder wordt verteld.

Vertaling: Hendrik Clara

Bron: ALS Independence 

Share