Gemuteerd eiwit mede-oorzaak ALS

20-01-2010

Een nieuwe ontdekking van onderzoekers van de Hopkins's School of Medicine heeft een weinig bekend moleculair pad in de ontwikkeling van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) verduidelijkt.

Het onderzoek van Kevin Chen, Lee Martin en Frances Northington toonde aan dat een slecht werkend mechanisme bijdraagt tot de ontwikkeling van ALS.

Het mechanisme houdt in dat er een overexpressie is van één bepaald eiwit: induceerbaar stikstofoxide synthase (iNOS of NOS2). Dit eiwit wordt opgereguleerd, althans gedeeltelijk door een gemuteerde vorm van het gen dat codeert voor het superoxide dismutase-1 (SOD1) enzym.

Induceerbaar stikstofoxide synthase is, zoals de naam al doet vermoeden, een enzym dat stikstofoxide synthetiseert. Stikstofoxide heeft een aantal functies in de hersenen, waaronder de rol van neurotransmitter.

Stikstofoxide (NO) kan echter ook reageren met een soort zuurstof genaamd superoxide (O2-) en vormt dan reactieve en destructieve producten. Normaal wordt het superoxide anion verwerkt tot een minder schadelijke vorm van het SOD1-eiwit.

Als SOD1 niet goed werkt, dan kunnen reactieve producten van stikstofoxide en het superoxide anion zich ophopen en grote schade aanrichten. Deze producten, zoals het peroxynitriet ion, beschadigen cellen door de belangrijkste moleculaire bouwstenen zoals aminozuren, lipiden en kernzuren, aan te vallen.

“Motorische neuronen, die erg kwetsbaar zijn bij ALS, zijn ook erg uniek door het feit dat ze verantwoordelijk zijn voor een zeer kleine iNOS-expressie, zelfs zonder de ALS pathologie”, zei Martin. “Het volgende is zeer interessant: zelfs voor de ALS-symptomen verschijnen op macroniveau, dwz voordat ze zichtbaar worden, wordt de iNOS-expressie aanzienlijker in sommige cellen, vooral in de motorische neuronen van het ruggenmerg en de hersenstam.”

Later komt de grootste opregulatie van iNOS echter niet in deze cellen voor, maar veeleer in sommige microglia en astrocyten. Microglia en astrocyten zijn twee soorten neuronale steuncellen. Normaal gezien helpen ze de neuronen te beschermen of voedingstoffen en voorlopers van neurotransmitters naar de neuronen te brengen.

Maar bij dit ALS-mechanisme geven deze steuncellen soms iets aan de neuronen dat ze niet nodig hebben: schade veroorzaakt door reactieve stikstof- en zuurstofsoorten.

De grootste hoeveelheden iNOS werden gevonden in de mitochondrieën van de getroffen cellen. De binnenste delen van de mitochondrieën leveren het meeste van de energie van de cel in de vorm van ATP. Sommige van de betrokken reacties produceren zuurstofsoorten die doelen kunnen zijn voor afwijkend iNOS-gedrag.

De schade veroorzaakt door het gemuteerd SOD1 en de daaropvolgende opregulatie van het iNOS-eiwit treft meestal motorische neuronen. Dat zijn de neuronen die signalen zenden naar spieren en hen zeggen wanneer en hoe ze moeten samentrekken en ontspannen. Naarmate de ziekte onvermijdelijk vordert, worden de symptomen erger. De eerste tekenen zijn spierzwakte, spierdegeneratie en spastische bewegingen.

De latere stadia van ALS worden niet alleen gekenmerkt door het erger worden van deze symptomen, maar ook door bewegings-, spraak- en slikverlamming en uiteindelijk ook ademverlamming. Deze degeneratie voltrekt zich in slechts drie tot vijf jaar.

De meeste patiënten "sterven omdat ze verlamd raken en niet meer kunnen slikken of ademen”, zo zegt Lee Martin, een van de wetenschappers die meewerkte aan dit onderzoek. De laatste jaren zijn erg onaangenaam, en er bestaan weinig of geen medicijnen of behandelingen die de symptomen kunnen verminderen, laat staan doen verdwijnen.

Wetenschappers zoals Chen, Martin en Northington zijn erg tevreden met de onderzoeksresultaten. “Onze studie toont aan dat de opregulatie van iNOS bijdraagt tot de ontwikkeling van de pathologie in ALS. Verder blijkt duidelijk dat het blokkeren van iNOS de ontwikkeling en de duur van de ziekte beïnvloedt”, aldus Martin.

Alvast in het muismodel gebruikt om ALS te onderzoeken, kunnen medicijnen die de iNOS-functie inhibiteren, de ontwikkeling van ALS vertragen. Ze kunnen ook de levensverwachting van ALS-muizen verbeteren, wat doet vermoeden dat, in de toekomst, gelijkaardige medicijnen doeltreffend kunnen zijn voor farmaceutische therapieën en behandelingen.

Naar schatting 10 procent van alle ALS-gevallen hebben een erfelijk genetisch component, waarvan bij 20 procent de SOD1-mutatie is betrokken. Dit onderzoek en aanvullende onderzoeken zijn dus cruciaal voor het beter begrijpen van hoe ALS zich ontwikkelt.

Daarom zullen wetenschappers hun onderzoek, dat ze al tien jaar voeren, voortzetten om nog meer antwoorden te krijgen.

Verdere studies zullen onderzoeken waarom normale, gezonde motorische neuronen iNOS expresseren, of gelijkaardige mutaties in andere muismodellen dezelfde patronen in de ziekteontwikkeling vertonen, welke medicijnen het best de ziekteontwikkeling afremmen, wat de effecten zijn van zulke medicijnen op menselijk weefsel en of deze medicijnen ooit geschikt zullen zijn voor mensen.

Met deze en andere onderwerpen in gedachte werken dokters en wetenschappers aan een betere behandeling van ALS.

Vertaling: Marjolein Nootaert

Bron: ALS Independence

Share