Is ALS één ziekte of meerdere?

Door Richard Robinson.

Als er nieuwe ontdekkingen worden gedaan over de oorzaken van ALS, ontstaat er steeds de belangrijke vraag: is ALS één ziekte of meerdere verschillende soorten met soortgelijke manifestaties? Het antwoord op die vraag is belangrijk volgens Nigel Leigh, Consulent Neuroloog aan King’s College London, omdat het mogelijk een licht kan werpen bij verschillen tussen patiënten onderling in de prognose van de diagnose en de reactie op een therapie, en dit kan eventueel helpen bij het beïnvloeden en realiseren van klinische trials.

Bij de laatste lezing van het International ALS/Motor Neuron Disease Symposium die plaats vond in Orlando, Florida en onder leiding stond van de ALS Association, Dr. Leigh voorzag onderzoekers en clinici over voldoende stof om na te denken als ze verwikkeld waren in eindeloze discussies. Dr. Leigh is Professor aan het Institute of Psychiatry bij King’s College in Londen (UK) en stond aan het hoofd bij zowel de klinische als de wetenschappelijke onderzoeken bij ALS.

Clinici hebben reeds lang vastgesteld dat mensen bij wie de symptomen beginnen in de onderste ledematen de neiging hebben om langer te overleven dan anderen waarbij in het begin de bulbaire (slikken) spieren worden aangetast, alhoewel de reden voor dit verschil in prognose niet helemaal duidelijk is. Volgens Dr. Leigh moeten we de volgende fundamentele vraag stellen: “Wat is de biologische betekenis van deze verschillen?”

Omdat er de laatste jaren nieuwe genen zijn ontdekt, is het beeld van ALS complexer geworden in de veronderstelling dat er mogelijk vele primaire oorzaken zijn voor de aandoening. Mutaties in ten minste één gen, TDP-43 genaamd, kan zowel ALS als een andere ziekte, frontotemporale lobaire degeneratie, veroorzaken. Het is mogelijk dat de twee aandoeningen twee uiteinden zijn van een spectrum, een opvatting die eerder werd besproken door Virginia Lee, Ph.D., tijdens de bijeenkomst. 

Dr. Leigh is van mening dat men veel meer te weten kan komen als nieuwe genetische middelen het mogelijk maken meer genen te ontdekken die invloed hebben tot het krijgen van ALS. De recente ontdekking van het VCP gen is daar een voorbeeld van.

Het ideale classificatie systeem zou de zaken groeperen door middel van het onderliggende ziektemechanisme of via soortgelijke prognoses. “Deze middelen zouden mogelijk in staat zijn een classificatie aan te bieden die werkelijk nuttig is bij klinische trials”, zei Dr. Leigh.

Momenteel laten de meeste trials alle soorten ALS patiënten toe, niettegenstaande verschillen in prognose. Dit wil echter zeggen dat een positief effect bij een behandeling tegen de progressie van de ziekte mogelijk een gemiste kans is, omdat het eventueel niet groot genoeg is om zich te onderscheiden van de natuurlijke variabiliteit tussen alle patiënten of omdat de behandeling effectief is bij sommige ALS subtypes maar niet bij andere.

“De sleutelvraag waarmee de onderzoekers geconfronteerd worden is of we het hier hebben over “lumpers” (definitie in grote lijnen) of over “splitters” (grondige, gestructureerde definitie) bij de classificatie van ALS”, zei Dr. Leigh. “Dit moet worden opgelost om verder vooruitgang te boeken in de genetica, biomarker en medicijnontwikkeling. De aanhoudende toename van het aantal patiënten in het klinisch design van de geneesmiddelen trials is mogelijk één van de hoofdredenen voor het gebrek aan succes in het vinden van een geschikte therapie voor de aandoening“.

Er zijn echter praktische moeilijkheden bij het geven van een gestructureerde definitie. De grote uitdaging bij het uitvoeren van eender welke ALS trial is genoeg patiënten inschrijven om “statistische kracht” te bereiken, wat dan tot uiting komt in de resultaten, al dan niet positief of negatief, kan dan definitief vastgesteld worden. Als de inschrijving beperkt blijft tot sommige ALS subtypes, zijn ze mogelijk moeilijker uit te voeren, althans zonder een grote toename van het aantal patiënten bij de lopende trials. Deze uitdaging in verband met klinische trials is iets waar de ALS gemeenschap momenteel mee worstelt.

Dr. Leigh en zijn collega’s zijn begonnen met het bepalen van de subtypes in kwestie voor de klinische trials door het analyseren van de resultaten van een grote groep patiënten en te kijken naar factoren die de best voorspelde prognose geven. Ze ontdekten dat twee factoren het meeste variabiliteit tussen groepen aangaven: de plaats waar de symptomen (bulbair of ledematen) beginnen en het verloop van de eerste symptomen tot de uiteindelijke diagnose, met een langzame vertraging en hiermee gepaard gaande langere overleving.

“Dit is niet het laatste woord over dit onderwerp”, voegde Dr. Leigh er snel aan toe, maar het geeft mogelijk een beginpunt aan voor verdere verfijning, met als bepalend doel natuurlijke verscheidenheid tussen ALS gevallen voor het bespoedigen van klinische trials. Nieuwe inzichten in de genetica zijn waarschijnlijk de belangrijkste bron van ideeën om de verschillen tussen patiënten beter te begrijpen.

“De waarde van dit type aanpak is dat het ons mogelijk toelaat om klinische trials te ontwikkelen die ons snellere en duidelijkere antwoorden geven”, volgens Lucie Bruijn, Ph.D., hoofdonderzoeker van de ALS Association. “We zullen verder gaan met te onderzoeken welke de beste wegen zijn om ALS te begrijpen in al zijn vormen en om therapieën te ontwikkelen voor een behandeling. We zullen ook uitzoeken hoe we de inschrijving van trials kunnen uitbreiden om zeker te zijn dat de resultaten van elke trial definitief zijn”.  

Vertaling: Jan Van der Veken

Bron: MND Victoria