Anacardic zuur blijkt bepaalde ALS-specifieke afwijkingen te verhelpen in een experimentele Drug Screening Assay met motorische neuronen van ALS-patiënt-specifieke iPSCs

Een onderzoeksgroep van het centrum voor onderzoek en toepassing van iPSCs (induced pluripotent stem cells) (CiRA) aan de Kyoto Universiteit van Japan, heeft met succes Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS)-geassocieerde afwijkingen in de motorische neuronen van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) verkregen van patiënten met familiale ALS, een dodelijke ziekte die op latere leeftijd ontstaat.

In een medicatie screening test met het diermodel van de ziekte, vond het team ondermeer dat het chemisch samengestelde anacardic zuur sommige fenotypen van ALS in vitro kan verhelpen.

In een studie, online gepubliceerd in Science Translational Medicine, genereerden universitair hoofddocent Haruhisa Inoue en zijn team motorische neuronen van iPSCs afgeleid van drie ALS-patiënten met mutaties in het Tar DNA-bindend eiwit-43 (TDP-43).

De motor neuronen vertoonden cellulaire fenotypen inclusief de vatbaarheid voor stress, kortere neurieten en cytosolische aggregaten die vergelijkbaar zijn met die in post-mortem weefsels uit ALS-patiënten.

Het team vond ook dat het TDP-43 mRNA opreguleerd is in ALS motor neuronen, wat betekent dat TDP-43 autoregulatie verstoord is, en dat het TDP-43 eiwit in detergent onoplosbare vorm samengevoegd is met de splicing factor SNRPB2 in de kern, een storing veroorzaakt in het RNA metabolisme. Deze bevindingen werpen een licht op het mechanisme van de ziekte.

Met behulp van de motorische neuronen van het ziektemodel, ontdekten de onderzoekers dat het chemisch samengestelde anacardic zuur de abnormale ALS motor neuron fenotypen kan verhelpen.

Bijvoorbeeld, wanneer anacardic zuur, een histon acetyltransferase inhibitor, werd gesprenkeld op de motor neuronen, verlaagde de TDP-43 mRNA uitdrukking, terwijl de lengte van de neurieten steeg.

''Ons werk is een eerste stap in de medicatie screening gebruikmakend van patiënt-specifieke iPSCs. TDP-43 is niet alleen relevant voor familiale ALS maar ook voor sporadische ALS, die de meerderheid van de gevallen ALS zijn,'' zei Inoue, hoofdonderzoeker van CiRA en ook één van de directeurs van het onderzoek voor CREST, een onderzoeksprogramma gefinancierd door het Japans agentschap voor wetenschap en technologie.

''We zullen blijven werken aan ALS-patiënt-specifieke iPSCs om te helpen bij het ontwikkelen van nieuwe medicatie kandidaten.''

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Science Daily