Nieuwe baan voor oude drug: Cisplatine in ALS

Uitschakeling agglutinatie
De bekende en vaak gebruikte antikanker drug cisplatine lijkt het startpunt voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor de ongeneeslijke neurologische aandoening Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS). Op basis van NMR-spectroscopie en andere studies, met inbegrip van X-ray absorptie fijne structuur (EXAFS) metingen en synchrotron röntgendiffractie, zijn nieuwe inzichten over hoe de platina gebaseerde compound, het agglutineren van een enzym gekoppeld aan de aandoening kan voorkomen, gevonden.

ALS wordt meestal geassocieerd met een snelle progressie naar zwakte, wegsmelten van spieren of atrofie, krampen, moeilijk spreken, slikken en problemen met de ademhaling. De degeneratie van de bovenste en onderste motorische neuronen geeft aanleiding tot de symptomen maar voor ongeveer 95 procent van de patiënten zonder een familiegeschiedenis, is de oorzaak van ALS onbekend. Claims over hoofdtrauma's, militaire dienst, deelname aan contactsport, elektrische schokken en blootstelling aan giftige chemische stoffen zijn niet strikt onderzocht en de etiologie van de aandoening blijft een mysterie.

Momenteel zijn er beperkte opties voor patiënten. Disease management houdt voor de zorgverleners in de patiënten zolang mogelijk mobiel en comfortabel te houden terwijl de drug Riluzol (Rilutek van Sanofi-Aventis), dat (in de US) werd goedgekeurd in 2011, de noodzaak tot ventilatoire bijstand tot maximaal vijf maanden op zijn best te vertragen. De drug werkt door selectieve inhibitie van specifieke natrium kanalen die zijn gekoppeld aan de beschadigde neuronen en blokkeert dus de onopzettelijke stimulatie waardoor schokbewegingen, krampen en andere onwillekeurige bewegingen ontstaan. Helaas, voor de meeste patiënten ontwikkelen de symptomen zich tot slik- en ademhalingsproblemen en overlijden binnen de drie tot vijf jaar na de diagnose.

Lucia Banci, Ivano Bertini en collega’s van de Universiteit van Florence, Italië, en de Fondazione Santa Lucia, en de Universiteit van Rome, alsmede Angela Trapananti van de CNR-IOM-OGG in Grenoble in Frankrijk, wijzen erop dat het ontstaan van sporadische ALS, de niet-erfelijke vorm van onbekende etiologie, lijkt samen te vallen met het klonteren van het anti-oxidant enzym menselijke superoxide dismutase 1 (hSOD1). Dit enzym bindt koper en zink ionen en is bekend als één van de drie SODs verantwoordelijk voor het afbreken van superoxide vrije radicalen in het lichaam en moleculaire zuurstof en waterstof peroxide, die vervolgens worden verwerkt door andere enzymen. Het enzym beschermt dus cellen tegen de schadelijke vrije radicalen gegenereerd als bijproducten van de ademhaling. De vorming van klonters van het enzym vernietigt de functionaliteit en stelt de onbeschermde cellen bloot aan oxidatieve schade.

Van kanker tot ALS
De auteurs wisten al dat cisplatine, cis-diamminedichloroplatinum(II), de chemotherapiestof die al verschillende decennia in gebruik is in gebieden zoals testiculaire en ovariële kanker, linkt op een specifiek aminozuur aanwezig in hSOD1, cysteïne 111 (Cys111). Het team hoopte om te bepalen of cisplatine misschien een invloed had op enzym aggregatie via een bindend mechanisme dat zich verzet tegen clustervorming. Inderdaad, in eerste laboratoriumtests, bindt de antikanker drug gemakkelijk aan hSOD1 blokken aggregatie en kan bestaande clusters desintegreren en zo de afzonderlijke enzymen nogmaals vrijgeven. Intrigerend is dat het werkingsmechanisme van cisplatine in kankertherapie niet nog volledig begrepen is.

Het team legt verder uit dat cisplatine zich richt op de sites die banden tussen hSOD1 vormt zodra het enzym zijn koperen atoom verliest. Dit mechanisme van desaggregatie interfereert echter niet met de normale werking van het enzym. De röntgendiffractie toont dat inheemse hSOD1 en zijn tegenhanger, gebonden cisplatine, in essentie hetzelfde zijn in termen van eiwit samenstelling en structuur; cisplatine binding veroorzaakt geen misfolding. Ook blijkt uit de NMR-gegevens dat de actieve site van het enzym in oplossing niet beïnvloed wordt door cisplatine binding.

"Uit dit werk blijkt dat cisplatine een veelbelovende leidende stof is voor het rationeel ontwerpen van ALS-behandelingen," zeggen de auteurs in hun verslag in de Journal of American Chemical Society. Zij wijzen erop dat in hun laboratoriumstudie, cisplatine actief blijft in het voorkomen van enzymaggregatie voor een periode tot maximaal twaalf maanden.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: spectroscopyNOW