Nouvel emploi pour vieux médicament : cisplatine dans la SLA

Empêcher l'agglutination
Le cisplatine, bien connu et utilisé comme médicament anticancéreux, pourrait être le point de départ pour le développement de nouveaux traitements pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA). A base de la spectroscopie RMN et d'autres études, y compris les mesures d'absorption de structure fine (EXAFS) des rayons X et la diffraction synchrotrone des rayons X, de nouvelles perspectives quant à la façon selon laquelle, le composé à base de platine, pourrait empêcher l'agglutination d'une enzyme associée à la maladie, ont été révélées.

La SLA est généralement associée à une progression rapide menant à la faiblesse, perte musculaire ou atrophie, spasmes, difficulté à parler, à avaler et aux problèmes respiratoires. La dégénérescence des motoneurones supérieurs et inférieurs donne lieu à des symptômes, mais pour environ 95 % des patients sans antécédents familiaux, la cause de la SLA est inconnue. Traumatismes de la tête, service militaire, participation à des sports de contact, choc électrique et l'exposition aux produits chimiques toxiques n'ont pas été examinés rigoureusement et l'étiologie de la maladie demeure un mystère.

Il existe actuellement des options limitées pour les malades. La gestion de la maladie par des professionnels de la santé consiste à s’efforcer de garder les patients aussi mobiles et confortables que possible alors que la drogue riluzole (Rilutek de Sanofi-Aventis), qui a été approuvé en 2011 retarde la nécessité d'une assistance ventilatoire jusqu'à cinq mois au mieux. Le médicament fonctionne par inhibition sélective de canaux de sodium spécifiques associés à des neurones endommagés et s'oppose donc à la stimulation par inadvertance qui provoque des contractions, des spasmes et d’autres mouvements involontaires. Malheureusement, les symptômes comme la difficulté à avaler et à respirer progressent et le décès suit dans les trois à cinq ans suivant le diagnostic.

Maintenant, Lucia Banci, Ivano Bertini et collègues à l'Université de Florence, en Italie et à la Fondazione Santa Lucia et l'Université de Rome ainsi que Angela Trapananti de la CNR-OIM-OGG à Grenoble en France, soulignent que la SLA sporadique, la forme non-héréditaire d'étiologie inconnue, semble surgir coïncidant avec l’agglutination de l'enzyme antioxydante enzyme humaine superoxyde dismutase 1(hSOD1). Cette enzyme se lie à des ions de cuivre et de zinc et est connue pour être un des trois SODs responsables de dégrader les radicaux superoxydes libres dans le corps de l'oxygène moléculaire et de peroxyde d'hydrogène, qui sont ensuite traitées par d'autres enzymes. L'enzyme protège ainsi les cellules contre les radicaux libres nuisibles générés en tant que sous-produits de la respiration. La formation de touffes de l'enzyme détruit ses fonctionnalités exposant les cellules non protégées de dommages oxydatifs.

Du cancer à la SLA
Les auteurs étaient déjà au courant que le cisplatine, diamminedichloroplatine, l'agent de chimiothérapie qui a été en usage dans les maladies telles que le cancer des testicules et des ovaires pendant plusieurs décennies, peuvent lâcher des acides aminés spécifiques présents dans hSOD1, cystéine 111 (Cys111). L'équipe espère de déterminer si le cisplatine pouvait avoir un effet sur l'agrégation de l'enzyme par un mécanisme de liaison qui empêche la formation de cluster. En effet, dans les tests de laboratoire initial, le médicament anticancéreux facilite les liens d’agrégation des blocs hSOD1 et permet les grappes existantes à se désintégrer libérant les enzymes individuelles une fois de plus. Curieusement, le mode d'action du cisplatine dans le traitement du cancer n'est pas encore pleinement compris.

De plus, l'équipe explique que cisplatine cible les sites qui peuvent former des liaisons entre les portions de hSOD1 une fois que l'enzyme perd son atome de cuivre. Ce mécanisme de dis-agrégation cependant, n’interfère pas avec le fonctionnement normal de l'enzyme. La diffraction des rayons X montre le hSOD1 native et l'équivalent de cisplatine lié à être essentiellement la même en fonction de la conformation des protéines et de la structure ; la liaison de cisplatine ne provoque pas de repliement. De même, les données de la RMN montrent que dans sa forme soluble le site actif de l'enzyme n’est pas affecté par la liaison du cisplatine.

« De ce travail, il semble que cisplatine est une molécule clé prometteuse pour la conception rationnelle de traitements SLA », les auteurs rapportent dans le Journal of the American Chemical Society. Ils soulignent que, dans leur étude en laboratoire cisplatine reste actif dans la prévention de l'agrégation d’enzyme jusqu'à douze mois.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : spectroscopyNOW