Cytokinetics toont een vleugje effect met het geneesmiddel voor ALS

Auteur: Luke Timmerman is editor van Biotech National van Xconomy.

Er is nooit sprake geweest van veel innovatie om over op te scheppen in de behandeling van de neurodegeneratieve ziekte die Yankees’ legende Lou Gehrig doodde. Maar de in South San Francisco gebaseerde firma Cytokinetics (NASDAQ: CYTK) rapporteerde vandaag over klinische testresultaten met een hint, zodat het zou kunnen zijn dat de firma op iets biedt voor de behandeling van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS).

Een experimentele drug van Cytokinetics voldeed aan haar belangrijkste objectief namelijk het aantonen van de veiligheid in 49 patiënten, terwijl er ook tekenen waren van het verslaan van de placebo, na twee weken, bij een standaardmeting van de progressie van de ziekte, volgens de resultaten vandaag gepresenteerd tijdens de vergadering van de American Academy of Neurology in New Orleans. Het resultaat kwam uit een kleine studie, die niet was ontworpen om een klinisch voordeel te laten zien, en de bevindingen waren niet statistisch significant, wat betekent dat het een toevalstreffer zou kunnen zijn. Maar de bevinding was provocerend genoeg zodat het Cytokinetics heeft aangemoedigd om de volgende stap te zetten en veel tijd en geld te investeren in de laatste fase van klinische proeven normaal vereist voor FDA goedkeuring van een nieuwe drug.

"Het idee dat je een verandering na twee weken op een functionele rating scale kunt zien, is bemoedigend," zegt Jeremy Shefner, voorzitter van de afdeling neurologie van de medische universiteit Upstate van de State University van New York, en de hoofdonderzoeker van de studie. "Het is iets wat we voorheen nooit in ALS hebben gezien."

Voor Cytokinetics is het een lange en moeilijke reis geweest sinds diens oprichting in 1997, om een klinisch voordeel aan te tonen van haar wetenschappelijk inzicht in spiercelcontractie. Er zijn veel mogelijke toepassingen voor drugs die spierfunctie kunnen verbeteren, maar Cytokinetics heeft een goede reden om haar energie te richten op ALS. Deze neurodegeneratieve ziekte, die mensen van hun vermogen om te lopen en spreken berooft, doodt uiteindelijk mensen wanneer motorische neuronen zo aftakelen dat mensen niet meer kunnen ademen. De enige goedgekeurde drug voor deze aandoening, riluzole van Sanofi (Rilutek), vertraagt alleen de tijd die nodig is vooraleer mensen eindigen aan een ventilator. Ongeveer 30.000 mensen in de VS zijn geacht de ziekte hebben; de levensverwachting is ongeveer twee tot vijf jaar, volgens de ALS vereniging.

De studie die Cytokinetics sponsorde, werd ontworpen om de veiligheid van haar tweemaal daags orale pil, CK-357 te testen. De fundamentele hoop is dat deze drug van Cytokinetics een complex in de spiercellen activeert die ze gevoeliger maken voor calcium, die op zijn beurt de skeletspierfunctie aan meer kracht en uithoudingsvermogen helpt. Terwijl de drug niet probeert de onderliggende oorzaak van de ziekte — de dood van motorische neuronen — op te lossen, is men van mening dat het patiënten kan helpen door verbetering van de manier waarop hun functionerende spieren werken, zegt Shefner.

Cytokinetics presenteerde enkele voorlopige resultaten, afgelopen november, van 24 patiënten die haar drug in een tussentijdse klinische proef namen. In het eerste deel van de studie werden patiënten willekeurig toegewezen om ofwel een placebo of een lage, middelhoge, of hoge dosis van de Cytokinetics drug te nemen gedurende twee weken. In het tweede deel van de studie bleef alles hetzelfde, behalve dat patiënten ofwel een placebo ofwel de combinatie van de Cytokinetics drug met de standaardbehandeling van Sanofi kregen.

Duizeligheid was de meest voorkomende bijwerking gerapporteerd, meestal mild en voorbijgaand kort na het begin van de behandeling, zeiden de onderzoekers. Geen enkele patiënt stopte de studie voortijdig omwille van ongewenste bijwerkingen.

Wat interessanter is, en wat de basis vormt voor de verdere testen, is wat de onderzoekers zagen in metingen van doeltreffendheid. De belangrijkste meting van de progressie van de ziekte in ALS patiënten wordt de ‘ALS functionele rating schaal’ (ALSFRS-R) genoemd, zegt Shefner. Het is een samengestelde score die onderzoekers compileren op basis van een vragenlijst aan patiënten, waarin ze worden bevraagd over hun vermogen om basale dagelijkse activiteiten te doen zoals wandelen, traplopen, spreken, slikken, aankleden en tandenpoetsen. Bij patiënten met ALS dalen in het algemeen elke maand de waarden met ongeveer 0,9 punten op de ALSFRS score, zegt Cytokinetics CEO Robert Blum.

In deze studie hebben onderzoekers ALSFRS scores op twee momenten beoordeeld — 8 dagen en 15 dagen. Wanneer gegevens uit deze momentopnamen werden samengevoegd, zagen onderzoekers een gemiddelde daling van 0,5 punten in de placebogroep — wat normaliter wordt verwacht. De score met de lage dosis van de Cytokinetics drug deed het niet veel beter, met een gemiddelde daling van 0,3 punten. Maar de gemiddelde en hoge doseringen deden het beter, met respectievelijk 0.4 punt en 0.6 punt na 15 dagen, zeiden de onderzoekers. Er was een 90 procent kans dat deze bevinding was te wijten aan de drug, en niet een resultaat was van toeval, zeiden wetenschappers. Terwijl dat vrij dichtbij een statistisch valide nivo is, is dat niet genoeg, omdat de FDA standaard voor statistische significantie voor klinische proeven 95 procent is om zeker te zijn dat het gewenste effect wordt veroorzaakt door de drug.

Echter, in een ziekte zoals ALS waar er zo weinig vooruitgang is geboekt, is dit bemoedigend nieuws, zegt Shefner. Cytokinetics is nu bezig een plan uit te werken voor een strengere, fase III klinische proef die zal worden ontworpen om aan te tonen of de drug al dan niet effectief is. Het bedrijf is in gesprek met de regelgevers in de VS en Europa over wat bij een dergelijke studie komt kijken, dus details zijn nog niet beschikbaar, maar zoals Blum zegt "honderden, geen duizenden" patiënten zullen deelnemen voor een minimum van drie tot zes maanden. Het belangrijkste doel is wellicht te zien hoe de drug ASLFRS scores beïnvloedt, die zoals Shefner zei, het meest geaccepteerde objectief binnen het domein. Een studie zou kunnen worden ontworpen om aanvullende gegevens te verzamelen over hoe goed patiënten ademen, hoe sterk ze blijven, en of zij ventilatoren kunnen uitstellen voor een langere tijd. Cytokinetics’ streven is om met de laatste fase van het programma te beginnen vóór het einde van 2012, zegt Blum.

"Wat we hebben gezien is consequent vanaf de preklinische proeven, doorheen proeven in gezonde proefpersonen en in patiënten" zegt Blum. "Deze drug is meedogenloos consistent."

Cytokinetics is niet het enige bedrijf dat hard werkt aan nieuwe behandelingen voor ALS. In Weston, MA is Biogen Idec (NASDAQ:BIIB) reeds in de derde en laatste fase van klinische studies met een drug genaamd dexpramipexole dat is ontworpen om te werken via een verschillende biologische pathway. Dat product wordt geëvalueerd op basis van een samengesteld doel dat de ALSFRS scores en overleving combineert. Shefner, die heeft samengewerkt met Biogen op het testen van die drug zoals met de drug van Cytokinetics, zei dat hij optimistisch is over dat programma omdat het al bemoedigende voorlopige resultaten leverde na evaluatie van patiënten na drie maanden behandeling. Uiteindelijk, zei hij, is hij hoopvol dat beiden zullen werken en dat ze uiteindelijk in combinatie kunnen worden gebruikt.

Dat is nog een idee veraf. Maar Shefner komt telkens weer terug op het idee van hoe "uniek" het is te zien dat ALS patiënten verbeteren na twee weken therapie. Hij is duidelijk brandend nieuwsgierig om uit te vinden of dat effect kan worden volgehouden gedurende een periode van enkele maanden, op een door de FDA gevalideerde score. "Het wordt heel boeiend," zegt Shefner.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Xconomy