NIPA1 polyalanine repetitieve uitbreidingen zijn geassocieerd met Amyotrofische Laterale Sclerose

-Hum. Mol. Genet. (2012) doi: 10.1093/hmg/dds064  

Samenvatting

Mutaties in NIPA1 veroorzaken erfelijke spastische paraplegie type 6, een neurodegeneratieve ziekte met kenmerken gelinkt aan de bovenste motor neuronen. Deleties (mutaties met vermindering van genetisch materiaal) ter hoogte van NIPA1 zijn geassocieerd met een hogere vatbaarheid voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS). De exacte rol van de genetische variatie in NIPA1 met betrekking tot de ALS vatbaarheid en het verloop van de ziekte is echter niet bekend. We hebben de volledige volgorde van codering van NIPA1 bepaald (sequencing) en het genotype bepaald van een repetitief polyalanine gelegen in de eerste exon van NIPA1. In totaal werden 2292 ALS patiënten en 2777 controles uit drie onafhankelijke Europese populaties bestudeerd. We hebben twee varianten met een potentieel schadelijk effect op de NIPA1 eiwitfunctie geïdentificeerd. Beide varianten werden gevonden in ALS patiënten en geen enkele variant werd gevonden in de controlegroep. Bovendien vinden we een significant effect van "lange" polyalanine repetitieve allelen op de vatbaarheid voor de ziekte: odds ratio = 1.71, p = 1.6 x 10^-4. Uit onze analyses bleek ook een significant effect van "lange" allelen op de overleving van de patiënt (overlevingsratio (HR) = 1.60, p = 4.2 x 10^-4) en op de leeftijd bij aanvang van de symptomen (HR = 1.37, p = 4.6 x 10^-3). In patiënten die dragers waren van "lange" allelen, was de gemiddelde overleving immers drie maanden korter dan in patiënten met "normale" genotypen en in dragers manifesteerden de symptomen zich 3.6 jaar eerder. Onze gegevens tonen aan dat NIPA1 polyalanine repetitieve uitbreidingen een gemeenschappelijke risicofactor zijn voor ALS en dat ze het ziekteverloop moduleren.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron:  Oxford Journals