Nieuw reactiepad ontdekt voor de ziekte ALS

Onderzoekers van Packard ontdekken dat het blokkeren van een sleutelmolecule in het inflammatoire reactiepad ooit tot betere behandelingen zou kunnen leiden.

Onderzoekers van de Laval-Universiteit in Québec onder leiding van wetenschapper Jean-Pierre Julien van het Packard Center, hebben ontdekt dat twee sleutelproteïnes wellicht samenwerken om sommige van de ALS-symptomen mede te veroorzaken. Hoewel onderzoekers eerder al één van deze proteïnes gelinkt hadden aan ALS (TDP-43), is dit de eerste keer dat zijn mededader – een proteïne bekend als nucleaire factor kappa B (NF-kB) – met ALS in verband wordt gebracht. NF-kB is een prominente regulator voor de synthese van een aantal factoren die verband houden met aangeboren immuniteit en ontsteking. Samen, zo zeggen de onderzoekers, zouden deze nieuwe bevindingen naar een mogelijk nieuw therapeutisch doelwit voor ALS kunnen leiden.

“Dit is heel nieuw. Ik was zelf zeer verrast toen ik voor de eerste keer de resultaten zag,” zei Julien. “NF-kB is een sleutelmolecule. Het was voor mij een verrassing dat dit proteïne geactiveerd kan worden in motorische neuronen. Dat verwachtte ik niet.” Deze studie is de eerste die NF-kB in verband brengt met ALS.

In 2006 hebben onderzoekers aangetoond dat de meeste ALS-patiënten cytoplasmatische aggregaten hadden samengesteld uit een RNA-bindend proteïne bekend als TDP-43. Mutaties in het TAR-DBP-gen, dat codeert voor TDP-43, zijn ontdekt bij ALS-patiënten. Vervolgstudies hebben variaties in een ander RNA-bindend proteïne, FUS genaamd, in verband gebracht met ALS. Bij ALS-patiënten klonteren deze mutante proteïnes samen in het cytoplasma van motorische neuronen en verwante cellen.

Julien en zijn collega’s vonden bewijs dat TDP-43 en p65, een klein stukje van NF-kB, op elkaar inwerken in het ruggenmerg van ALS-patiënten, maar niet bij gezonde individuen. Zij rapporteren ook dat hogere niveaus van TDP-43 en p65 gevonden werden in het ruggenmerg van ALS-patiënten. Dergelijke hoge niveaus van TDP-43 bleken de activiteit van p65 te stimuleren, wat resulteerde in verhoogde inflammatoire reacties in immuuncellen. Dit kan leiden tot de productie van oplosbare molecules en factoren die verhoogde toxiciteit veroorzaken voor naburige cellen.

Activering van het inflammatoire NF-kB-reactiepad werd ook ontdekt in ALS motorische neuronen en dit bleek hun kwetsbaarheid voor toxische mediatoren te verhogen. De onderzoekers ontdekten dat TDP-43 en p65 samenwerken om de vele ontstekingsstoffen te verhogen in het ruggenmerg van ALS-patiënten. Als Julien en zijn medewerkers een medicijn toedienden dat de werking van p65 in een muizenmodel van ALS blokkeerde, stelden zij vast dat dit zowel de pathologische kenmerken als de symptomen van ALS verminderden.

“Het goede nieuws voor ALS-patiënten is dat therapeutische interventies die gericht zijn op dit reactiepad, denkbaar zijn. Daarbij mogen we echter niet vergeten dat NF-kB-inhibitoren zorgvuldig getest zullen moeten worden om niet te veel gezonde immuunreacties in het gedrang te brengen. We hebben inderdaad een lopend project dat gesteund wordt door het Packard Center, om een therapeutische benadering te ontwikkelen die specifiek gericht is op de interactie tussen TDP-43 en NF-kB p65”, zei Julien.

Vertaling: Romain Eeckhout

Bron: Packard Center