Une nouvelle pathologie identifiée pour la SLA

Les scientifiques de Packard découvrent qu'un blocage d'une molécule-clé d'une pathologie inflammatoire pourrait permettre un jour de meilleurs traitements.

Des chercheurs de l'université de Laval au Québec, dirigés par Jean-Pierre Julien, scientifique du Centre Packard, ont découvert que deux molécules-clé peuvent agir ensemble et causer certains symptômes de SLA. Même si des chercheurs ont déjà lié une de ces protéines à la SLA (TDP-43), c'est la première fois que son partenaire de crime – une protéine connue sous l'appellation "facteur nucléaire KB" (NF-kB) – a été liée à la SLA. La NF-kB est une protéine régulatrice de la synthèse d'un certain nombre de facteurs associés à la réponse immunitaire et à l'inflammation. L'ensemble de ces découvertes pourrait, selon les chercheurs, mener à de nouvelles cibles thérapeutiques pour la SLA.

"Ceci est très nouveau. J'ai été moi-même très surpris de voir les résultats", a déclaré Julien. "NF-kB est une molécule-clé. J'ai été surpris que cette protéine puisse être activée dans des motoneurones. Je ne m'y attendais pas." Cette étude lie pour la première fois NF-kB et la SLA.

En 2006, des chercheurs ont montré que la majorité des patients atteints de SLA présentait des agrégats cytoplasmiques composés d'une protéine de liaison de l'ARN connue comme TDP-43. Des mutations du gène TAR-DBP, qui code le TDP-43, ont été découvertes chez les patients atteints de SLA. Des études ultérieures ont lié des variations dans une autre protéine de liaison de l'ARN, appelée FUS, à la SLA. Chez les patients atteints de SLA, ces protéines mutantes se rassemblent dans les cytoplasmes des motoneurones et des cellules associées.

Julien et ses collègues ont trouvé des preuves que la TDP-43 interagit avec p65, une petite partie de la NF-kB, dans les colonnes vertébrales des patients atteints de SLA et pas dans celles des sujets sains. Ils ont aussi relevé que des niveaux plus élevés de TDP-43 et de p65 ont été décelés dans la colonne vertébrale des patients atteints de SLA. De telles augmentations de niveau de TDP-43 sont considérées comme étant la cause de l'augmentation d'activité de la p65, résultant en une réponse inflammatoire exagérée des cellules immunes. Ceci peut provoquer la production de molécules solubles et de facteurs résultant en l'augmentation de la toxicité vis-à-vis des cellules voisines.

L'activation de la pathologie inflammatoire NF-kB a également été détectée dans les motoneurones SLA, causant l'augmentation de leur vulnérabilité aux médiateurs toxiques. Les chercheurs ont trouvé que la TDP-43 et la p65 fonctionnent en tandem pour augmenter plusieurs substances inflammatoires dans la colonne vertébrale des patients atteints de SLA. Lorsque Julien et ses collaborateurs ont administré une substance bloquant l'action de la p65 à une souris atteinte de SLA, ils ont constaté une réduction des caractéristiques pathologiques et des symptômes de SLA.

"Bonne nouvelle pour les patients atteints de SLA: des interventions ciblant cette pathologie sont concevables. Néanmoins, nous devons garder à l'esprit que les inhibiteurs NF-kB devront être testés avec précaution afin de ne pas trop compromettre les réponses immunitaires saines. Un projet, soutenu par le Centre Packard, est en cours. Il vise à développer une approche thérapeutique visant spécifiquement l'interaction entre les TDP-43 et NF-kB p65," déclare Julien.

Traduction : Maïa Debusschere

Source : Packard Center