De intracellulaire mechanismen onthuld die aan de basis liggen van ALS

Onderzoek aan de Universiteit van Kyoto wijst uit dat een kankerremmende proteïne de voortgang van ALS zou kunnen veroorzaken. 
Dit brengt artsen een stap dichter bij mogelijke geneesmiddelen tegen de ziekte. Met dank aan Eiri Ono/Kyoto University

Een nieuwe studie die de mechanismen blootlegt achter Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) heeft artsen een stap dichter gebracht bij mogelijke geneesmiddelen tegen de aandoening. Tsukasa Uchida en diens medewerkers aan de Universiteit van Kyoto hebben ontdekt dat proteïnen die kanker afremmen en hypoxie voorkomen een sleutelrol spelen bij de voortgang van ALS.

Een van de belangrijkste factoren die ALS doen intreden is het slecht functioneren van zenuwondersteunende cellen die oligodendrocyten heten. Recente studies hebben gesuggereerd dat het misvouwen en de accumulatie van de proteïne TDP-43 in oligodendrocyten waarschijnlijk gekoppeld is aan de ontwikkeling van ALS, net als bij andere neurologische aandoeningen - bijvoorbeeld Alpha-synucleïne bij de ziekte van Parkinson. Het huidige onderzoek gaat een stap verder omdat het verklaart hoe deze proteïne de typische afname van spierkracht bij ALS versnelt.

Het team van Uchida ontdekte dat de von Hippel Lindau-proteïne (VHL) - dat geassocieerd wordt met het gen dat vooral gekend is omdat het kanker tegengaat - sterk verbonden is met misvormde versies van TDP-43 in oligodendrocyten.

"TDP-43 blijkt een bijzonder kwetsbare proteïne te zijn en wordt gefragmenteerd in het cytoplasma. Als dit gebeurt, verbindt het zich met VHL, dat normaal gezien alleen in bloedvaten voorkomt, maar verbazend genoeg hebben we het ook teruggevonden in oligodendrocyten", zegt Uchida.

VHL vormt een complex met culline 2 (CUL2), een proteïne dat de cel redt in hypoxische omstandigheden, en vervolgens de afbraak van misvormde TDP-43 vergemakkelijkt, zelfs onder normale omstandigheden.

"We wisten al dat CUL2 andere proteïnen afbreekt, maar onze studie toont voor het eerst aan dat het ook betrokken is bij de afbraak van TDP-43", aldus Uchida.

Het team ontdekte bovendien dat bij een teveel aan VHL het VHL/TDP-43-complex accumuleert in het cytoplasma, waardoor een proteïnecluster wordt gevormd waarvan men aanneemt dat die schadelijk is voor het functioneren van oligodendrocyten.

"Een teveel aan VHL in het cytoplasma en het gebrek aan evenwicht tussen VHL en CUL2 lijkt de basisoorzaak te zijn van het slecht functioneren van oligodendrocyte", zegt Makoto Urushitani, a senior auteur van de studie. "Eenmaal we een duidelijker beeld hebben van hoe het evenwicht tussen VHL en CUL2 wordt bewaard, kunnen we mijns inziens een enorme bijdrage leveren aan de behandeling van ALS."

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Medical Xpress