Veranderingen in het hypothalamische melanocortinepad bij ALS

Auteurs: Vercruysse, Pauline; Sinniger, Jérôme; El Oussini, Hajer; Scekic-Zahirovic, Jelena;
Dieterlé, Stéphane; Dengler, Reinhard; Meyer, Thomas; Zierz, Stephan; Kassubek, Jan; Fischer, Wilhelm; Dreyhaupt, Jens; Grehl, Torsten; Hermann, Andreas; Grosskreutz, Julian; Witting, Anke; Van Den Bosch, Ludo; Spreux-Varoquaux, Odile; Ludolph, Albert C; Dupuis, Luc

Samenvatting

Amyotrofische laterale sclerose is de meest voorkomende motorneuronenziekte bij volwassenen en leidt binnen de 3 tot 5 jaar tot de dood. Afgezien van progressieve motorische aftakeling, hebben patiënten met amyotrofische laterale sclerose erg te lijden van problemen met hun energiemetabolisme, zoals gewichtsverlies, een factor die een ernstige impact heeft op hun overlevingskansen. Meer nog, ingrijpen in het voedingspatroon om gewichtsverlies aan te pakken kan een gunstige invloed hebben op de overlevingsduur van patiënten. De neurale mechanismen die aan de basis liggen van metabolische aftakeling bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose blijven echter obscuur, meer bepaald door toedoen van een gebrek aan longitudinale studies. In dit onderzoek maakten we dankbaar gebruik van stalen die werden verzameld tijdens de klinische tests met pioglitazon (GERP-ALS) en karakteriseerden we op longitudinale wijze het energiemetabolisme van patiënten met amyotrofische laterale sclerose, uitgaande van hun respons op pioglitazon, een middel met uitgesproken metabolische effecten. Zoals verwacht verlaagde pioglitazon het glycemiegehalte en het aantal leverenzymen, en verhoogde het de circulatie van adiponectine bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose, hetgeen de perifere efficiëntie ervan aantoonde.
Het aantal POMC-positieve neuronen nam systematisch af, terwijl de AGRP-vezeldensiteit werd verhoogd in de hypothalamische boogvormige kern van SOD1(G86R)-muizen. Consistent met een fout in het hypothalamische melanocortinesysteem, nam het opnemen van voedsel na een korte tijd van vasten toe bij SOD1(G86R)-muizen. Belangrijk was dat deze bevindingen zich ook voordeden bij twee andere amyotrofischelateralesclerosemuizenmodellen, gebaseerd op TDP-43 (Tardbp)- en FUS-mutaties. Tot slot hebben we aangetoond dat het melanocortinegebrek voornamelijk wordt veroorzaakt door het verlies van serotonine bij gemuteerde SOD1(G86R)-muizen. Alles bij elkaar combineerde deze studie klinisch bewijsmateriaal en experimentele studies op knaagdieren om tot een mechanistische verklaring te komen voor abnormaliteiten bij het opnemen van voedsel en het controleren van het gewicht bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose. Van belang is dat deze resultaten ook aantonen dat de voortgang van amyotrofische laterale sclerose een negatief effect heeft op de reactie op klassieke geneesmiddelen die leiden tot gewichtstoename. Dit heeft belangrijke consequenties voor het farmaceutische management van gewichtsverlies bij amyotrofische laterale sclerose.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: KU Leuven