Nieuwe genen geassocieerd met amyotrofische laterale sclerose: diagnostische en klinische implicaties
22-11-2017
Samenvatting
Achtergrond
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) verloopt snel en omdat de pathofysiologie ervan onduidelijk is, zijn er weinig effectieve behandelingen beschikbaar. Genetisch onderzoek wil de onderliggende mechanismen van ALS doorgronden en potentiële therapeutische doelwitten identificeren. Het eerste gen dat werd geassocieerd met ALS was SOD1. Het werd geïdentificeerd in 1993 en tegen begin 2014 waren meer dan 20 genen geïdentificeerd als oorzaak van of op zijn minst nauw verbonden met ALS. Deze genetische ontdekkingen hebben cruciale ziektetrajecten geïdentificeerd die therapeutisch kunnen worden getest en potentieel kunnen leiden tot de ontwikkeling van betere behandelingen voor mensen met ALS.
Recente ontwikkelingen
Sinds 2014 werden nog zeven bijkomende genen gekoppeld aan ALS (MATR3, CHCHD10, TBK1, TUBA4A, NEK1, C21orf2, en CCNF), die allemaal werden geïdentificeerd via genoomwijde-associatiestudies, helegenoomstudies, of exoomsequencingtechnologieën. Elk van de zeven nieuwe genen codeert voor eiwitten die zijn geassocieerd met één of meer moleculaire trajecten waarvan geweten is dat ze betrokken zijn bij ALS. Deze trajecten omvatten disfunctie in de globale eiwithomeostase, die het resultaat is van abnormale eiwitaggregatie of een defect in het eiwitverwijderingstraject, mitochondriale disfunctie, gewijzigd RNA-metabolisme, beschadigde cytoskeletale integriteit, gewijzigde axonaletransportdynamica, en DNA-schade-accumulatie te wijten aan haperende DNA-herstelling. Omdat deze nieuwe genen gemeenschappelijke ziektetrajecten delen met andere genen die betrokken zijn bij ALS, zouden therapieën die deze trajecten als doelwit kiezen nuttig kunnen zijn voor een grote groep patiënten die zijn gestratificeerd volgens genotype. De effecten van deze nieuwe genen werden echter nog niet onderzocht in dierenmodellen en dat zal een cruciale stap vormen bij het vertalen van deze bevindingen naar de klinische praktijk.
De volgende stap?
De identificatie van deze zeven genen is van belang gebleken bij het ontrafelen van de onderliggende moleculaire mechanismen van ALS. Ons begrip van wat de oorzaak is van ALS is echter onvolledig en verder genetisch onderzoek zal bijkomende details opleveren over de oorzaken ervan. Onze toegenomen genetische kennis zal ook potentiële therapeutische doelwitten identificeren en zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van geïndividualiseerde medicatie voor patiënten met ALS. Deze ontwikkelingen zullen een rechtstreeks effect hebben op de klinische praktijk wanneer genoomsequencing routine wordt en integraal deel gaat uitmaken van de ziektediagnose en het ziektebeheer.
Vertalingen: Bart De Becker
Bron: The Lancet
