Cytokinetics kondigt de resultaten aan van FORTITUDE-ALS, een klinisch onderzoek fase 2 van reldesemtiv voor ALS-patiënten, voorgesteld op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Academy of Neurology

Het onderzoek was niet statistisch betekenisvol voor de primaire efficiëntieanalyse

Patiënten voor alle doseringen van reldesemtiv gingen er minder snel op achteruit dan patiënten die placebo namen qua TVC en ALSFRS-R, met klinisch betekenisvolle verschillen die in de loop der tijd aan het licht kwamen

Vroege stopzetting en ernstige nevenwerkingen waren gelijk verdeeld over de behandelingspolen

ZUID-SAN FRANCISCO, Calif., Cytokinetics, Incorporated kondigde aan dat de resultaten voor FORTITUDE-ALS (Functional Outcomes in a Randomized Trial of Investigational Treatment with CK-2127107 to Understand Decline in Endpoints – in ALS (Functionele resultaten van een gerandomiseerd onderzoek van de onderzoeksbehandeling met CK-2127107 om de afname qua eindpunten te begrijpen voor ALS)) vandaag werden voorgesteld door Jeremy Shefner, M.D., Ph.D., hoofdonderzoeker van FORTITUDE-ALS, professor en voorzitter van de afdeling Neurologie aan het Barrow Neurological Institute, en professor en uitvoerend voorzitter Neurologie aan de Universiteit van Arizona, Phoenix, tijdens een podiumpresentatie tijdens de Jaarlijkse Bijeenkomst van de American Academy of Neurology in Philadelphia.

FORTITUDE-ALS was niet statistisch betekenisvol voor een vooraf gespecificeerde dosis-responsverhouding wat betreft het primaire eindpunt van verandering vanaf de basislijn qua trage vitale capaciteit (TVC) na 12 weken dosering (p=0,11). Gelijkaardige analyses van de ALSFRS-R en de graad van de Muscle Strength Mega-Score (Spierkrachtmegascore) leverden p-waarden op van respectievelijk 0,09 en 0,31. Het is echter wel zo dat patiënten in alle dosisgroepen van reldesemtiv er minder snel op achteruit gingen voor TVC en ALSFRS-R dan patiënten die placebo kregen, met in de loop der tijd grotere en klinisch betekenisvolle verschillen.

Hoewel de dosis-responsanalyses voor de primaire en secundaire eindpunten niet statistisch betekenisvol waren op het niveau van 0,05, gingen in een post-hocanalyse die de doseringen samenbracht patiënten die reldesemtiv kregen tijdens FORTITUDE-ALS er minder snel op achteruit dan patiënten die placebo kregen. Het onderzoek vertoonde effecten waardoor reldesemtiv ongeacht de dosis gunstig voor de dag komt en gaf ook tijdpunten te zien met klinisch betekenisvolle effectomvang die werden geobserveerd na 12 weken voor de primaire en secundaire eindpunten. De verschillen tussen reldesemtiv en placebo qua totale score van de TVC en de ALSFRS-R, zoals geobserveerd na 12 weken behandeling, waren nog steeds evident tijdens de opvolging, vier weken na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel.

De incidentie van vroege stopzetting van de behandeling en ernstige en klinische nevenwerkingen bij FORTITUDE-ALS was voor beide polen – placebo en actieve behandeling – gelijkaardig. Tot de meest gangbare klinische nevenwerkingen tijdens het onderzoek behoorden vermoeidheid, misselijkheid en hoofdpijn. De voornaamste oorzaak voor het voortijdig stopzetten van FORTITUDE-ALS bij patiënten die placebo kregen was progressieve ziekte; bij patiënten die reldesemtiv kregen, was dat een afname van de op cystatine C gebaseerde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), een meeteenheid voor de nierfunctie. Verhogingen qua transaminases en afnamen qua cystatine C eGFR waren dosisgerelateerd.

"De resultaten van FORTITUDE-ALS behoren tot de meest indrukwekkende die we al gezien hebben in klinisch onderzoek fase 2 voor ALS", zegt dr. Shefner. "Vermelden we daarbij vooral de consistentie en duurzaamheid van de effecten die werden geobserveerd bij de behandelingspolen voor klinisch betekenisvolle eindpunten."

In samenwerking met Astellas ontwikkelt Cytokinetics reldesemtiv, een snelle skeletalespiertroponineactivator (FSTA) van de volgende generatie, als potentiële behandeling voor mensen met een slopende ziekte of aandoening die geassocieerd is met skeletalespierzwakte en of -uitputting.

Primaire efficiëntie-eindpunten en bijkomende analyses

Bij FORTITUDE-ALS werd de primaire analyse van de verandering vanaf de basislijn tot week 12 in procent voorspelde TVC geanalyseerd met behulp van een gemengd model voor herhaalde metingen (GMHM), waarbij het contrast (-5, -1, 3, 3) een reflectie moest zijn van de aangenomen gewogen dosis-responsverhouding voor de placebo, de 150 mg BID, de 300 mg BID en de 450 mg BID dosisgroepen van reldesemtiv, respectievelijk. Hoewel alle doses reldesemtiv tot numerieke reducties leidden qua TVC vs. placebo, was de gemengdmodelanalyse niet statistisch betekenisvol (p=0,11) (Figuur 1). In een post-hocanalyse, waarbij alle actieve behandelingsgroepen werden gecombineerd en vergeleken met placebo, vertoonde het onderzoek een reductie met 27% wat de afname van TVC betreft (p=0,10) (Figuur 2).

Verandering vanaf de basislijn in procent voorspelde TVC na 12 weken

TVC-verandering vanaf de basislijn (alle actieve vs. placebo)

Bij FORTITUDE-ALS was de graad van afname qua TVC in de placebogroep trager dan werd vastgesteld in voorgaande onderzoeken. FORTITUDE-ALS was opgezet met de verwachting dat patiënten die placebo kregen erop achteruit zouden gaan met zowat 8,0 percentagepunten gedurende het 12 weken durende onderzoek. Bij FORTITUDE-ALS gingen de patiënten die placebo kregen er met 6,5 percentagepunten op achteruit gedurende de periode van 12 weken.

Secundiare efficiëntie-eindpunten: bijkomende analyses

In een post-hocanalyse demonstreerde FORTITUDE-ALS een reductie van de afname van de ALSFRS-R van 25% vanaf de basislijn tot 12 weken (p=0,01), wanneer alle gecombineerde actieve behandelingsgroepen werden vergeleken met placebo (Figuur 3). De ALSFRS-R meet activiteiten van het dagelijks leven en wordt aanvaard door regelgevende instanties voor (marketing)goedkeuring. Volgens een enquête uit 2010 bij ALS-clinici, uitgevoerd door het Northeast ALS Consortium (NEALS), waren de respondenten van mening dat een therapie die resulteert in een verandering van 20-25% of meer in de afnamegraad van de ALSFRS-R een klinisch betekenisvol effect representeert.

ALSFRS-R-verandering van de basislijn (alle actieve vs. placebo)

Verandering vanaf de basislijn in het ALSFRS-R Grove Motorische Domein

Binnen de ALSFRS-R-domeinen deden de belangrijkste effecten na 12 weken FORTITUDE-ALS zich voor in het Grove Motorische Domein van de ALSFRS-R, dat het vermogen van patiënten meet om zich in bed om te draaien, te stappen en de trap op te gaan. Het effect van reldesemtiv voor de Grove Motorische Domein-score was statistisch betekenisvol voor elke dosis vs. placebo (p=0,0004 voor 150 mg BID, p=0,0158 voor 300 mg BID, p=0,0065 voor 450 mg BID) (Figuur 4).

"Hoewel FORTITUDE-ALS het primaire eindpunt niet haalde, moedigen de resultaten van het onderzoek ons aan omdat het potentieel van skeletalespieractivering bij de behandeling van ALS-patiënten verder wordt gevalideerd", zegt Fady I. Malik, M.D., Ph.D., uitvoerend vicevoorzitter van Cytokinetics, Research en Development. "Dit onderzoek fase 2 van reldesemtiv demonstreerde de consistentie van het effect voor doses, eindpunten en tijdpunten en we geloven dat de resultaten verder klinisch onderzoek met reldesemtiv rechtvaardigen om uiteindelijk tot een potentiële registratie te komen."

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Cytokinetics, Incorporated